薬物誘発性ナトリウム電流ブロックを検出するための心電図のバイオマーカー

背景：心拍数を延長する薬物は、HERGカリウムチャネルをブロックし、内向き電流をブロックすることにより、心電図（QTC）を心電図（ECG）で修正しました（QTC）。とベラパミル）。したがって、後期ナトリウム電流ブロックのECG兆候を特定することは、新薬の不整脈リスクの決定に役立つ可能性があります。医薬品開発のための新しい心臓安全パラダイム（「CIPA」イニシアチブ）には、複数のヒト心臓イオンチャネルの前臨床評価が含まれ、ECGバイオマーカーは、ヒトに予期しないイオンチャネル効果があるかどうかを判断する必要があります。 方法と結果：この研究では、選択的HERGカリウムチャネルブロッカー（ドフェチリド）が単独で、そして組み合わせて組み合わせて投与された臨床試験を分析することにより、QTC延長の存在下でQTC延長の存在下でQTC延長の存在下で8つのECG形態バイオマーカーの能力を評価します。2つの後期ナトリウム電流遮断薬（リドカインとメキシレチン）。後期ナトリウム電流ブロックが、心拍数補正j-tpeak間隔（j-tpeakc）に最大の影響を与えることを実証し、その後QTC、次にT波の平坦性が続きます。さらに、J-Tpeakcは、QTCのみを使用するのと比較して、後期ナトリウム電流ブロックの存在の検出を改善する唯一のバイオマーカーです（それぞれAUC：0.83対0.72、p <0.001）。 結論：J-TPEAKC間隔の分析により、選択的HERGカリウムチャネルブロックからの後期ナトリウム電流を含む薬物誘発マルチチャネルブロックを区別できます。ECGに対する心臓イオンチャネル電流に対する薬物効果を評価する将来の方法論は、J-TPEAKCを使用して、後期ナトリウム電流ブロックの存在を検出する必要があります。 試用登録：NCT02308748およびNCT01873950。

BACKGROUND: Drugs that prolong the heart rate corrected QT interval (QTc) on the electrocardiogram (ECG) by blocking the hERG potassium channel and also block inward currents (late sodium or L-type calcium) are not associated with torsade de pointes (e.g. ranolazine and verapamil). Thus, identifying ECG signs of late sodium current block could aid in the determination of proarrhythmic risk for new drugs. A new cardiac safety paradigm for drug development (the "CiPA" initiative) will involve the preclinical assessment of multiple human cardiac ion channels and ECG biomarkers are needed to determine if there are unexpected ion channel effects in humans. METHODS AND RESULTS: In this study we assess the ability of eight ECG morphology biomarkers to detect late sodium current block in the presence of QTc prolongation by analyzing a clinical trial where a selective hERG potassium channel blocker (dofetilide) was administered alone and then in combination with two late sodium current blockers (lidocaine and mexiletine). We demonstrate that late sodium current block has the greatest effect on the heart-rate corrected J-Tpeak interval (J-Tpeakc), followed by QTc and then T-wave flatness. Furthermore, J-Tpeakc is the only biomarker that improves detection of the presence of late sodium current block compared to using QTc alone (AUC: 0.83 vs. 0.72 respectively, p<0.001). CONCLUSIONS: Analysis of the J-Tpeakc interval can differentiate drug-induced multichannel block involving the late sodium current from selective hERG potassium channel block. Future methodologies assessing drug effects on cardiac ion channel currents on the ECG should use J-Tpeakc to detect the presence of late sodium current block. TRIAL REGISTRATION: NCT02308748 and NCT01873950.