ADAM17欠乏症は、マウスのTNFR2シグナル伝達を強化することによりアテローム性動脈硬化症を促進します

目的：ADAM17（DisintegrinおよびMetalloproteinase 17）は、接着分子、サイトカイン、およびその受容体、および炎症性メディエーターを含むさまざまなタイプの膜結合タンパク質を放出するシェダーゼです。これらの基質はアテローム性動脈硬化症の重要なメカニズムを調節するため、ADAM17がこの頻繁な疾患の病因に関与している可能性があると仮定しました。 アプローチと結果：ADAM17ノックアウトマウスは実行不可能であるため、ADAM17のアテローム性動脈硬化に対するADAM17欠乏症の効果を研究しました。アテローム性動脈硬化症を誘発するために、マウスを低密度のリポタンパク質受容体（LDLR）欠損の背景に交配しました。ADAM17EX/EX.LDLR - / - マウスは、野生型の同腹剤コントロールよりも多くのマクロファージと血管平滑筋細胞を含む約1.5倍のより大きなアテローム性動脈硬化病変を発症したことがわかりました（ADAM17WT/WT.LDLR - / - ）。ADAM17を介した脱落の減少により、膜居住TNFα（腫瘍壊死因子）とTNFR2（腫瘍壊死因子受容体2）のタンパク質レベルが大幅に増加し、TNFR2シグナル伝達の構成的活性化が生じました。同時に、ADAM17欠乏症は、培養マクロファージおよび血管平滑筋細胞の増殖の増加やアポトーシスの減少など、血管内皮細胞へのマクロファージの接着の増加など、プロアテル硬化性細胞機能を促進しました。TNFR2のsiRNA（小さな干渉RNA）媒介ノックダウンは、異常な増殖とADAM17枯渇細胞のアポトーシスのミスレギュレーションから救助されたため、我々のデータは、TNFR2がマウスモデルのADAM17の重要なエフェクターであることを示しています。 結論：我々の結果は、膜結合TNFαとTNFR2を切断することによって媒介される可能性のあるADAM17のアテローム保護的役割の証拠を提供し、それにより血管の細胞における内因性TNFR2シグナル伝達の過剰活性化を防ぎます。

OBJECTIVE: ADAM17 (a disintegrin and metalloproteinase 17) is a sheddase releasing different types of membrane-bound proteins, including adhesion molecules, cytokines, and their receptors as well as inflammatory mediators. Because these substrates modulate important mechanisms of atherosclerosis, we hypothesized that ADAM17 might be involved in the pathogenesis of this frequent disease. APPROACH AND RESULTS: Because Adam17-knockout mice are not viable, we studied the effect of Adam17 deficiency on atherosclerosis in Adam17 hypomorphic mice (Adam17ex/ex), which have low residual Adam17 expression. To induce atherosclerosis, mice were crossed onto the low-density lipoprotein receptor (Ldlr)-deficient background. We found that Adam17ex/ex.Ldlr-/- mice developed ≈1.5-fold larger atherosclerotic lesions, which contained more macrophages and vascular smooth muscle cells than wild-type littermate controls (Adam17wt/wt.Ldlr-/-). Reduced Adam17-mediated shedding led to significantly increased protein levels of membrane-resident TNFα (tumor necrosis factor) and TNFR2 (tumor necrosis factor receptor 2), resulting in a constitutive activation of TNFR2 signaling. At the same time, Adam17 deficiency promoted proatherosclerotic cellular functions, such as increased proliferation and reduced apoptosis in cultured macrophages and vascular smooth muscle cells and increased adhesion of macrophages to vascular endothelial cells. Because siRNA (small interfering RNA)-mediated knockdown of Tnfr2 rescued from aberrant proliferation and from misregulation of apoptosis in Adam17-depleted cells, our data indicate that TNFR2 is an important effector of ADAM17 in our mouse model. CONCLUSIONS: Our results provide evidence for an atheroprotective role of ADAM17, which might be mediated by cleaving membrane-bound TNFα and TNFR2, thereby preventing overactivation of endogenous TNFR2 signaling in cells of the vasculature.