抗体薬物共役のためのペギー化グルクロニド - モノモチルアウリスタチンEリンカーの最適化

ブレントキシマブヴェドチンやアドロスツズマブエムタンシンなどの抗体薬物コンジュゲート（ADC）の出現は、新しいペイロードを特定し、改善された薬物リンカー技術を開発するための努力の増加につながりました。ほとんどの抗体ペイロードは、ADCに対して有意な疎水性を与え、特に高薬物対抗体比（DAR）を持つ共役の場合、血漿クリアランスとin vivo以下のin vivo活性の加速をもたらします。我々は最近、β-グルクロニダーゼ溶解可能なモノメチルアウリスタチンE（MMAE）リンカーの側鎖として離散PEG24ポリマーが均一なDAR 8コンジュゲートを提供し、非毛型コントロールに相当する異種移植モデルに抗腫瘍活性を増加させる均一なDAR 8コンジュゲートを提供することを最近報告しました。この作業では、PEGサイドチェーンのサイズを最小限に抑え、自己緩和するマレイミドを組み込んで、in vivo複数のペグ - グルクロニド-MMAEリンカーが最大24のエチレンオキシド単位のペグサイズで調製され、均一なDAR 8 ADCSが評価されました。in vivoの長いPEGチェーンでテストされたときに、PEGの長さと共役薬理学の間に明確な関係が観察され、クリアランスが遅くなり、クリアランスが影響を受けなかったPEG8のしきい値の長さが観察されました。プラズマクリアランスを最小限に抑えるのに十分な長さのペグを持つコンジュゲートは、より短いペグを持つより速いクリアリングコンジュゲートと比較して、より広い治療ウィンドウを提供しました。鉛ペギー化グルクロニドMMAEリンカーが特定され、自己安定化マレイミドとPEG12サイドチェーンがこれらの取り組みから出現し、非常に強力で均質なDAR 8コンジュゲートを可能にし、将来のADCプログラムを検討しています。モルがんther;16（1）;116-23。©2016 AACR。

The emergence of antibody-drug conjugates (ADC), such as brentuximab vedotin and ado-trastuzumab emtansine, has led to increased efforts to identify new payloads and develop improved drug-linker technologies. Most antibody payloads impart significant hydrophobicity to the ADC, resulting in accelerated plasma clearance and suboptimal in vivo activity, particularly for conjugates with high drug-to-antibody ratios (DAR). We recently reported on the incorporation of a discrete PEG24 polymer as a side chain in a β-glucuronidase-cleavable monomethylauristatin E (MMAE) linker to provide homogeneous DAR 8 conjugates with decreased plasma clearance and increased antitumor activity in xenograft models relative to a non-PEGylated control. In this work, we optimized the drug-linker by minimizing the size of the PEG side chain and incorporating a self-stabilizing maleimide to prevent payload de-conjugation in vivo Multiple PEG-glucuronide-MMAE linkers were prepared with PEG size up to 24 ethylene oxide units, and homogeneous DAR 8 ADCs were evaluated. A clear relationship was observed between PEG length and conjugate pharmacology when tested in vivo Longer PEG chains resulted in slower clearance, with a threshold length of PEG8 beyond which clearance was not impacted. Conjugates bearing PEG of sufficient length to minimize plasma clearance provided a wider therapeutic window relative to faster clearing conjugates bearing shorter PEGs. A lead PEGylated glucuronide-MMAE linker was identified incorporating a self-stabilizing maleimide and a PEG12 side chain emerged from these efforts, enabling highly potent, homogeneous DAR 8 conjugates and is under consideration for future ADC programs. Mol Cancer Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR.