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これまでのところ、ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤は、吐き気や嘔吐などの重度の副作用により、臨床環境でアルツハイマー病（AD）の適用については承認されていません。この研究では、ADのAPP/PS1マウスモデルの基礎メカニズムと同様に、学習と記憶能力に対する新規PDE4阻害剤であるFFPMの効果を調査しました。薬物動態研究により、FFPMは脳に効率的に浸透し、経口投与後2時間後に血漿のピーク値に達したことが明らかになりました。0.25 mg/kgおよび0.5 mg/kgの用量でのFFPMでの3週間の治療により、モリスの水迷路におけるAPP/PS1トランスジェニックマウスの学習と記憶能力が大幅に改善され、ステップダウンパッシブ回避タスクが大幅に改善されました。興味深いことに、ロリプラム（0.5 mg/kg）は、キシラジン/ケタミン、FFPM（0.5 mg/kg）によって誘導されるα2アドレナリン媒介媒介麻酔の持続時間を短縮するか、ビヒクルは明らかな効果がないことがわかりました。FFPMは、ELISAおよびウエスタンブロット分析で観察されたように、APP/PS1トランジ酸マウスの海馬のNF-κBP65、INOS、TNF-αおよびIL-1βレベルを減少させ、CAMP、PKAおよびCREBリン酸化およびBDNFレベルを増加させ、NF-κBP65、INOS、TNF-αおよびIL-1βレベルを減少させました。まとめると、我々のデータは、APP/PS1トランスジェニックマウスの認知障害に対するFFPMの反転効果が、cAMP/PKA/CREB/BDNF経路と抗炎症効果の刺激に関連している可能性があることを実証しました。さらに、FFPMは、ほとんど催ベリックの可能性を伴うAD処理において、効果的なPDE4阻害剤として潜在的であると思われます。
これまでのところ、ホスホジエステラーゼ-4（PDE4）阻害剤は、吐き気や嘔吐などの重度の副作用により、臨床環境でアルツハイマー病（AD）の適用については承認されていません。この研究では、ADのAPP/PS1マウスモデルの基礎メカニズムと同様に、学習と記憶能力に対する新規PDE4阻害剤であるFFPMの効果を調査しました。薬物動態研究により、FFPMは脳に効率的に浸透し、経口投与後2時間後に血漿のピーク値に達したことが明らかになりました。0.25 mg/kgおよび0.5 mg/kgの用量でのFFPMでの3週間の治療により、モリスの水迷路におけるAPP/PS1トランスジェニックマウスの学習と記憶能力が大幅に改善され、ステップダウンパッシブ回避タスクが大幅に改善されました。興味深いことに、ロリプラム（0.5 mg/kg）は、キシラジン/ケタミン、FFPM（0.5 mg/kg）によって誘導されるα2アドレナリン媒介媒介麻酔の持続時間を短縮するか、ビヒクルは明らかな効果がないことがわかりました。FFPMは、ELISAおよびウエスタンブロット分析で観察されたように、APP/PS1トランジ酸マウスの海馬のNF-κBP65、INOS、TNF-αおよびIL-1βレベルを減少させ、CAMP、PKAおよびCREBリン酸化およびBDNFレベルを増加させ、NF-κBP65、INOS、TNF-αおよびIL-1βレベルを減少させました。まとめると、我々のデータは、APP/PS1トランスジェニックマウスの認知障害に対するFFPMの反転効果が、cAMP/PKA/CREB/BDNF経路と抗炎症効果の刺激に関連している可能性があることを実証しました。さらに、FFPMは、ほとんど催ベリックの可能性を伴うAD処理において、効果的なPDE4阻害剤として潜在的であると思われます。
Thus far, phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitors have not been approved for application in Alzheimer's disease (AD) in a clinical setting due to severe side effects, such as nausea and vomiting. In this study, we investigated the effect of FFPM, a novel PDE4 inhibitor, on learning and memory abilities, as well as the underlying mechanism in the APP/PS1 mouse model of AD. Pharmacokinetic studies have revealed that FFPM efficiently permeates into the brain, and reached peak values in plasma 2 h after orally dosing. A 3-week treatment with FFPM, at doses of 0.25 mg/kg and 0.5 mg/kg, significantly improved the learning and memory abilities of APP/PS1 transgenic mice in the Morris water maze and the Step-down passive avoidance task. Interestingly, we found that while rolipram (0.5 mg/kg) reduced the duration of the α2 adrenergic receptor-mediated anesthesia induced by xylazine/ketamine, FFPM (0.5 mg/kg) or the vehicle did not have an evident effect. FFPM increased the cAMP, PKA and CREB phosphorylation and BDNF levels, and reduced the NF-κB p65, iNOS, TNF-α and IL-1β levels in the hippocampi of APP/PS1 trangenic mice, as observed by ELISA and Western blot analysis. Taken together, our data demonstrated that the reversal effect of FFPM on cognitive deficits in APP/PS1 transgenic mice might be related to stimulation of the cAMP/PKA/CREB/BDNF pathway and anti-inflammatory effects. Moreover, FFPM appears to have potential as an effective PDE4 inhibitor in AD treatment with little emetic potential.
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