ヒストンと好中球細胞外トラップは、虚血性AKIの尿細管壊死と遠隔臓器損傷を促進します

重度のAKIはしばしば多角機能障害に関連していますが、この遠隔組織損傷のメカニズムは不明です。腎壊死炎症は、遠隔臓器損傷を引き起こす可能性のある細胞毒性分子を放出すると仮定しました。in vitroでの低酸素誘発性尿細管上皮細胞壊死において、虚血性尿細管細胞からのヒストン分泌は好中球をプライミングして好中球外細胞外トラップを形成しました。これらのトラップは、尿細管上皮細胞死を誘発し、新鮮な好中球における好中球外細胞外トラップ形成を刺激しました。in vivoでは、マウス腎臓誘発性尿細管壊死における虚血再灌流障害は、局所的で循環する好中球細胞外トラップの拡大と炎症および損傷関連の遺伝子の発現の増加に先行しました。好中球細胞外トラップ形成の阻害剤による前処理は、腎障害を減少させました。好中球トラップ形成と尿細管細胞壊死の二重阻害には、相加的保護効果がありました。さらに、抗ヒストンIgGによる前処理は、虚血誘発性好中球外細胞外トラップ形成と腎損傷を抑制しました。腎虚血性損傷も循環ヒストンのレベルを増加させ、肺、肝臓、脳、心臓の好中球浸潤とTUNEL陽性細胞を検出し、肺の好中球外細胞トラップの蓄積を検出しました。好中球細胞外トラップ形成または循環ヒストンの阻害もこれらの効果を低下させました。これらのデータは、細管壊死および好中球細胞外トラップ形成がサイトカインとヒストン放出を介して腎臓損傷と遠隔臓器の機能不全を促進し、腎壊死炎症と多腸障害を制限するための新規分子標的を特定することを示唆しています。

Severe AKI is often associated with multiorgan dysfunction, but the mechanisms of this remote tissue injury are unknown. We hypothesized that renal necroinflammation releases cytotoxic molecules that may cause remote organ damage. In hypoxia-induced tubular epithelial cell necrosis in vitro, histone secretion from ischemic tubular cells primed neutrophils to form neutrophil extracellular traps. These traps induced tubular epithelial cell death and stimulated neutrophil extracellular trap formation in fresh neutrophils. In vivo, ischemia-reperfusion injury in the mouse kidney induced tubular necrosis, which preceded the expansion of localized and circulating neutrophil extracellular traps and the increased expression of inflammatory and injury-related genes. Pretreatment with inhibitors of neutrophil extracellular trap formation reduced kidney injury. Dual inhibition of neutrophil trap formation and tubular cell necrosis had an additive protective effect. Moreover, pretreatment with antihistone IgG suppressed ischemia-induced neutrophil extracellular trap formation and renal injury. Renal ischemic injury also increased the levels of circulating histones, and we detected neutrophil infiltration and TUNEL-positive cells in the lungs, liver, brain, and heart along with neutrophil extracellular trap accumulation in the lungs. Inhibition of neutrophil extracellular trap formation or of circulating histones reduced these effects as well. These data suggest that tubular necrosis and neutrophil extracellular trap formation accelerate kidney damage and remote organ dysfunction through cytokine and histone release and identify novel molecular targets to limit renal necroinflammation and multiorgan failure.