MTH1に対する化合物の微分阻害活性の分子メカニズムを理解する

MTH1は、酸化されたヌクレオチドを加水分解でき、癌の生存に必要です。IC50値は、TH287でメチル置換を伴う0.8 nm、シクロプロピル置換を伴うTH588で5.0 nm、オキシタニル置換を伴うTH650で2.1μMでした。したがって、MTH1に対するこれらの構造的に類似した化合物の抑制性メカニズムと生物活性に対する置換基の影響を理解することは非常に重要です。私たちのMDの研究は、Th287がASN33およびASP119との重要な水素結合を維持し、結合部位を安定化し、MTH1が閉じた動きを採用し、高い阻害活性をもたらすことを示しています。TH588に結合すると、結合部位は部分的に安定化し、半閉鎖状態を摂取できます。これは、TH588のシクロプロピル基がTH287のメチル基よりも大きい立体障害を持っているためです。したがって、TH588は、TH287と比較して阻害活性がわずかに減少しています。TH650はTH588よりも大きな立体構造の変動を誘導し、結合部位はオクセタニル基の大部分とオキソタニル置換基に対する溶媒の干渉によって引き起こされる開口状態を採用し、最も低い阻害活性をもたらします。したがって、阻害活性は、TH287> TH588> TH650トレンドに続き、実験的発見とよく一致します。

MTH1 can hydrolyze oxidized nucleotides and is required for cancer survival. The IC50 values were 0.8 nM for TH287 with a methyl substitution, 5.0 nM for TH588 with a cyclopropyl substitution, and 2.1 μM for TH650 with an oxetanyl substitution. Thus, it is very significant to understand inhibitory mechanisms of these structurally similar compounds against MTH1 and influences of the substituent on the bioactivities. Our MD researches indicate that TH287 maintains significant hydrogen bonds with Asn33 and Asp119, stabilizes the binding site, and induces MTH1 adopt a closed motion, leading to a high inhibitory activity. When bound with TH588, the binding site can be partially stabilized and take a semi-closed state, which is because the cyclopropyl group in TH588 has larger steric hindrance than a methyl group in TH287. So TH588 has a slightly reduced inhibitory activity compared to TH287. TH650 induces greater conformation fluctuations than TH588 and the binding site adopts an opening state, which is caused by the large bulk of oxetanyl group and the interference of solvent on the oxetanyl substituent, leading to the lowest inhibitory activity. Thus, the inhibitory activity follows a TH287 > TH588 > TH650 trend, which well matches with the experimental finding.