RIPK1は、パンプ誘発性肝炎のマウスモデルにおけるKupffer細胞媒介TNF誘発アポトーシスから肝細胞を保護します

背景と目的：肝臓疾患の重症度は、肝細胞の死によって悪化します。これは、腸内微生物叢に由来する病原体関連分子パターン（PAMP）の感知によって誘発される可能性があります。これらの細胞死経路を調節する分子メカニズムは、あまり文書化されていません。この研究では、PAMP誘発性肝炎の2つのin vivoモデルを使用して肝細胞の死において、細胞運命の決定を調節することが知られているタンパク質であるタンパク質である受容体相互作用プロテインキナーゼ1（RIPK1）の役割を調査しました。 方法：肝炎は、2つの異なる細菌パンプの独立した注射により、マウスで誘導されました：リポ多糖（LPS）と非メチル化CPGオリゴデオキシヌクレオチド（CPG-DNA）モチーフ。RIPK1の役割は、肝臓実質細胞（RIPK1LPC-KO）に特異的にRIPK1を欠いているマウスを使用して評価されました。リポソームカプセル化クロドロネートの投与は、疾患の確立におけるクッファー細胞の役割を調査するのに役立ちました。腫瘍壊死因子（TNF）decoy受容体であるエタネルセプトを使用して、LPSを介した肝障害中のTNF-αの寄与を研究しました。 結果：肝臓の実質細胞のRIPK1欠乏症は基底肝溶解を引き起こしませんでしたが、LPSまたはCPG-DNAの単回注射後のアポトーシスおよび肝臓損傷に対する肝細胞を大幅に感作しました。重要なことに、肝細胞の死亡は、以前のマクロファージの枯渇またはTNF阻害によって防止されました。 結論：我々のデータは、PAMPSセンシングに応じてマクロファージ誘発TNFバーストの状態で肝臓の恒常性を維持する際のRIPK1の極めて重要な機能を強調しています。 概要：肝細胞の過剰な死は肝臓損傷の特徴です。TNFなどの上流の死リガンドやRIPK1などの下流キナーゼを含む新しいプログラム細胞死経路が記載されています。ここでは、LPS肝臓誘発性肝障害の存在下で、肝臓マクロファージによるTNFの分泌によるものであり、RIPK1は肝細胞死の強力なプロテクターとして作用することを示しています。肝臓でこの新たに特定された経路は、急性肝不全を発症するリスクを予測するために患者の管理に役立つ可能性があります。

BACKGROUND & AIMS: The severity of liver diseases is exacerbated by the death of hepatocytes, which can be induced by the sensing of pathogen associated molecular patterns (PAMPs) derived from the gut microbiota. The molecular mechanisms regulating these cell death pathways are poorly documented. In this study, we investigated the role of the receptor interacting protein kinase 1 (RIPK1), a protein known to regulate cell fate decisions, in the death of hepatocytes using two in vivo models of PAMP-induced hepatitis. METHODS: Hepatitis was induced in mice by independent injections of two different bacterial PAMPs: lipopolysaccharide (LPS) and unmethylated CpG oligodeoxynucleotide (CpG-DNA) motifs. The role of RIPK1 was evaluated by using mice specifically lacking RIPK1 in liver parenchymal cells (Ripk1LPC-KO). Administration of liposome-encapsulated clodronate served to investigate the role of Kupffer cells in the establishment of the disease. Etanercept, a tumor necrosis factor (TNF)-decoy receptor, was used to study the contribution of TNF-α during LPS-mediated liver injury. RESULTS: Whereas RIPK1 deficiency in liver parenchymal cells did not trigger basal hepatolysis, it greatly sensitized hepatocytes to apoptosis and liver damage following a single injection of LPS or CpG-DNA. Importantly, hepatocyte death was prevented by previous macrophage depletion or by TNF inhibition. CONCLUSIONS: Our data highlight the pivotal function of RIPK1 in maintaining liver homeostasis in conditions of macrophage-induced TNF burst in response to PAMPs sensing. LAY SUMMARY: Excessive death of hepatocytes is a characteristic of liver injury. A new programmed cell death pathway has been described involving upstream death ligands such as TNF and downstream kinases such as RIPK1. Here, we show that in the presence of LPS liver induced hepatic injury was due to secretion of TNF by liver macrophages, and that RIPK1 acts as a powerful protector of hepatocyte death. This newly identified pathway in the liver may be helpful in the management of patients to predict their risk of developing acute liver failure.