クラス中、強力、および経口生物学的利用可能な胚外胚葉発生（EED）阻害剤を堅牢な抗がんの有効性を伴う発見

Polycomb抑制複合体2（PRC2）の触媒サブユニットであるEZH2の過剰発現および体性ヘテロ接合変異は、いくつかの腫瘍タイプに関連しています。EZH2阻害剤、EPZ-6438（Tazemetostat）は、単剤療法として許容可能な安全性プロファイルを持つ患者の臨床効果を示しました。PRC2複合体の別のサブユニットであるEEDは、ヒストン3（H3K27ME3）のトリメチル化リジン27への直接結合を介して、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性に不可欠です。ここでは、クラス初の強力な選択的、経口的にバイオアベイル可能なEED阻害剤化合物43（EED226）の発見を開示しています。X線結晶学に導かれた化合物43は、EEDを直接結合するPRC2 HTSヒットである化合物7の断片化と再成長によって発見されました。その後の足場ホッピングとそれに続くマルチパラメーターの最適化により、43の発見が発見されました。化合物43は、EZH2MUT前臨床DLBCLモデルで堅牢で持続的な腫瘍の退行を誘導します。初めて、EEDの特異的かつ直接的な阻害が抗がん戦略として効果的であることを実証します。

Overexpression and somatic heterozygous mutations of EZH2, the catalytic subunit of polycomb repressive complex 2 (PRC2), are associated with several tumor types. EZH2 inhibitor, EPZ-6438 (tazemetostat), demonstrated clinical efficacy in patients with acceptable safety profile as monotherapy. EED, another subunit of PRC2 complex, is essential for its histone methyltransferase activity through direct binding to trimethylated lysine 27 on histone 3 (H3K27Me3). Herein we disclose the discovery of a first-in-class potent, selective, and orally bioavailable EED inhibitor compound 43 (EED226). Guided by X-ray crystallography, compound 43 was discovered by fragmentation and regrowth of compound 7, a PRC2 HTS hit that directly binds EED. The ensuing scaffold hopping followed by multiparameter optimization led to the discovery of 43. Compound 43 induces robust and sustained tumor regression in EZH2MUT preclinical DLBCL model. For the first time we demonstrate that specific and direct inhibition of EED can be effective as an anticancer strategy.