ニコチン代謝と喫煙：P450 2A6の役割における民族の違い

ニコチンはタバコの主要な中毒性剤であり、P450 2A6（遺伝子名：CYP2A6）はニコチン代謝の主要触媒です。ニコチンを貧弱に代謝する個人は、ニコチンをより効率的に代謝する喫煙者と比較して、1日あたり1日あたりのタバコが少ないか、タバコあたりのタバコが少ないか、少ないものを少なくし、より少ない喫煙を減らすことが提案されました。これらの貧弱な代謝剤は、煙の各パフにニコチンで送達された多くの発がん物質への曝露が低いため、肺がんを発症する可能性が低くなります。多くの研究が、活動の減少またはヌルCYP2A6対立遺伝子を運ぶ喫煙者が煙を少なくすることを報告しています。しかし、遺伝的変異体の有病率が高い日本と中国の両方の人口のみで、CYP2A6、喫煙用量、肺がんの間にリンクが確立されています。他の民族グループでは、P450 2A6を介したニコチン代謝と肺がんのリスクとの間の直接的なリンクを確認することは困難でした。この課題は、喫煙用量を正確に定量化し、P450 2A6を介したニコチン代謝を正確に予測または測定することの難しさに一部起因しています。ニコチン代謝と喫煙曝露のバイオマーカー、トランス-3-ヒドロキシコチンとコチニンの比、P450 2A6活性と血漿コチニンの尺度、または尿総ニコチン等価物（ニコチンと6つの代謝物の合計）が曝露の尺度として有用であることを有用この課題に対処するため。しかし、肺がんのリスクにおける民族/人種の違いの研究でこれらのバイオマーカーを最大限に活用するには、民族/人種グループ全体でニコチン代謝の完全な特性評価が必要です。P450 2A6によって触媒されるもの以外の代謝経路の変動は、ニコチン代謝と用量の両方のバイオマーカーに影響を与える可能性があります。これは、UGT2B10の遺伝子型が血漿コチニンレベルに影響を与えるため、UGT2B10触媒ニコチンとコチニングルクロン酸化が低い喫煙者にとって明らかに重要です。コチニンは、UGT2B10スプライスバリアントの有病率により、アフリカ系アメリカ人の喫煙者の15％（白人の1％と比較）でグルクロン酸装置ではありません。このバリアントは、このグループのタバコあたりのより高い血漿コチニンレベルに大きく貢献し、P450 2A6活性の尺度としての3HCOT対コチニン比の精度にも影響を与える可能性があります。

Nicotine is the primary addictive agent in tobacco, and P450 2A6 (gene name: CYP2A6) is the primary catalyst of nicotine metabolism. It was proposed more than 20 years ago that individuals who metabolize nicotine poorly would smoke less, either fewer cigarettes per day or less intensely per cigarette, compared to smokers who metabolize nicotine more efficiently. These poor metabolizers would then be less likely to develop lung cancer due to their lower exposure to the many carcinogens delivered with nicotine in each puff of smoke. Numerous studies have reported that smokers who carry reduced activity or null CYP2A6 alleles do smoke less. Yet only in Asian populations, both Japanese and Chinese, which have a high prevalence of genetic variants, has a link between CYP2A6, smoking dose, and lung cancer been established. In other ethnic groups, it has been challenging to confirm a direct link between P450 2A6-mediated nicotine metabolism and the risk of lung cancer. This challenge is due in part to the difficulty in accurately quantifying smoking dose and accurately predicting or measuring P450 2A6-mediated nicotine metabolism. Biomarkers of nicotine metabolism and smoking exposure, including the ratio of trans-3-hydroxycotine to cotinine, a measure of P450 2A6 activity and plasma cotinine, or urinary total nicotine equivalents (the sum of nicotine and six metabolites) as measures of exposure are useful for addressing this challenge. However, to take full advantage of these biomarkers in the study of ethnic/racial differences in the risk of lung cancer requires the complete characterization of nicotine metabolism across ethnic/racial groups. Variation in metabolism pathways, other than those catalyzed by P450 2A6, can impact biomarkers of both nicotine metabolism and dose. This is clearly important for smokers with low levels of UGT2B10-catalyzed nicotine and cotinine glucuronidation because the UGT2B10 genotype influences plasma cotinine levels. Cotinine is not glucuronidated in 15% of African American smokers (compared to 1% of Whites) due to the prevalence of a UGT2B10 splice variant. This variant contributes significantly to the higher plasma cotinine levels per cigarette in this group and may also influence the accuracy of the 3HCOT to cotinine ratio as a measure of P450 2A6 activity.