真核生物の環状ヌクレオチド依存性チャネルの構造

環状ヌクレオチド依存性チャネルは、視力と嗅覚に不可欠です。それらは電圧依存性イオンチャネルスーパーファミリーに属しますが、それらの活性は膜貫通電圧の代わりに細胞内環状ヌクレオチドによって制御されます。ここでは、周期的なグアノシン一リン酸（CGMP）に縛られたオープン状態におけるCaenorhabditis elegansの環状ヌクレオチド誘発チャネルの3.5Å解像度の単一粒子凍結微小鏡検査構造を報告します。チャネルには、異常な電圧センサーのようなドメインがあり、その不足した電圧依存性を占めています。S6と環状ヌクレオチド結合ドメインを接続するカルボキシ末端リンカーは、電圧センサーのようなドメインと細孔ドメインの両方と直接相互作用し、環状ヌクレオチド結合によってトリガーされる立体構造変化をゲートに結合するゲーティングリングを形成します。選択性フィルターは、機能的に重要なグルタミン酸のカルボキシレート側鎖とバックボーンカルボニルの3つのリングによって裏打ちされています。この構造は、循環ヌクレオチド依存性チャネルのイオン透過、ゲーティング、チャネル障害のメカニズム、および関連するチャネルの環状ヌクレオチド変調を理解するための新しいフレームワークを提供します。

Cyclic-nucleotide-gated channels are essential for vision and olfaction. They belong to the voltage-gated ion channel superfamily but their activities are controlled by intracellular cyclic nucleotides instead of transmembrane voltage. Here we report a 3.5-Å-resolution single-particle electron cryo-microscopy structure of a cyclic-nucleotide-gated channel from Caenorhabditis elegans in the cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-bound open state. The channel has an unusual voltage-sensor-like domain, accounting for its deficient voltage dependence. A carboxy-terminal linker connecting S6 and the cyclic-nucleotide-binding domain interacts directly with both the voltage-sensor-like domain and the pore domain, forming a gating ring that couples conformational changes triggered by cyclic nucleotide binding to the gate. The selectivity filter is lined by the carboxylate side chains of a functionally important glutamate and three rings of backbone carbonyls. This structure provides a new framework for understanding mechanisms of ion permeation, gating and channelopathy of cyclic-nucleotide-gated channels and cyclic nucleotide modulation of related channels.