酸素およびグルコース剥離にさらされた原発性皮質ニューロンにおけるCSP-103の神経保護および抗アポトーシス効果

CSP-1103（以前のCHF5074）は、アルツハイマー病の前臨床モデルにおける記憶障害を逆転させ、アミロイドプラークと炎症性ミクログリア活性化を減らすことが示されています。さらに、軽度の認知障害のある患者の認知を改善し、脳の炎症を軽減することがわかった。最近の証拠は、CSP-1103が単一の分子標的であるアミロイド前駆体タンパク質内ドメイン（AICD）、炎症とアポトーシスに関与する転写調節因子を介して作用することを示唆しています。ここでは、原発性マウス皮質ニューロンが酸素 - グルコース剥離（OGD）にさらされた虚血後損傷の細胞ベースのモデルで、CSP-103の抗アポトーシスおよび神経保護活性をテストしました。OGDの後に追加された場合、CSP-10103は、シトクロムCの放出とカスパーゼ-3の活性化と二次壊死を減らすことにより、アポトーシスのカスケードを防止しました。さらに、CSP-1103は、p38および核因子κB（NF-κB）経路の以前の活性化を制限していました。これらの結果は、CSP-1103が虚血後脳損傷のモデルで神経保護的であり、炎症誘発性サイトカインのアポトーシスと潜在的な産生を減らす能力に関して、さらなる機械的洞察を提供することを示しています。結論として、これらの発見は、脳虚血の治療におけるCSP-1103の潜在的な使用を示唆しています。

CSP-1103 (formerly CHF5074) has been shown to reverse memory impairment and reduce amyloid plaque as well as inflammatory microglia activation in preclinical models of Alzheimer's disease. Moreover, it was found to improve cognition and reduce brain inflammation in patients with mild cognitive impairment. Recent evidence suggests that CSP-1103 acts through a single molecular target, the amyloid precursor protein intracellular domain (AICD), a transcriptional regulator implicated in inflammation and apoptosis. We here tested the possible anti-apoptotic and neuroprotective activity of CSP-1103 in a cell-based model of post-ischemic injury, wherein the primary mouse cortical neurons were exposed to oxygen-glucose deprivation (OGD). When added after OGD, CSP-1103 prevented the apoptosis cascade by reducing cytochrome c release and caspase-3 activation and the secondary necrosis. Additionally, CSP-1103 limited earlier activation of p38 and nuclear factor κB (NF-κB) pathways. These results demonstrate that CSP-1103 is neuroprotective in a model of post-ischemic brain injury and provide further mechanistic insights as regards its ability to reduce apoptosis and potential production of pro-inflammatory cytokines. In conclusion, these findings suggest a potential use of CSP-1103 for the treatment of brain ischemia.