化学療法誘発性末梢神経障害に関連する免疫および神経炎症の変化の特性評価

化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）および関連する神経障害性疼痛は、癌治療の衰弱性副作用です。CIPNを支えるメカニズムの現在の理解は限られており、効果的な治療戦略はありません。この研究では、1週間にわたってパクリタキセル（PTX）またはオキサリプラチン（OXA）の4サイクルで雄C57BL/6Jマウスを治療し、7日目と13日目の1日目の13日目に末梢免疫応答と神経炎症の変化と神経炎症の変化をテストしました。PTXとOXAの両方が重要な機械的異痛を引き起こすことがわかりました。周辺では、PTXとOXAは循環CD4+およびCD8+ T細胞集団を大幅に増加させました。OXAは、脾臓におけるインターロイキン-4+リンパ球の割合を有意に増加させ、gu径リンパ節で調節T（T-REG）細胞の有意なダウンレギュレーションを引き起こしました。しかし、OXA処理したトランスジェニックデレグマウスにおけるT-REG細胞の条件枯渇は、疼痛感受性に追加の影響を与えませんでした。さらに、オキサまたはPTX処理マウスの神経系に白血球浸潤はありませんでした。末梢神経系では、PTXは、IB4+およびNF200+感覚ニューロンの転写因子-3を活性化するニューロン損傷マーカーの発現を誘発し、腰椎背根節でケモカインCCL2およびCCL3の増加を誘発しました。中枢神経系では、PTXは脊髄後角に有意な星状細胞の活性化を誘導し、PTXとOXAの両方がP2RY12+ホメオスタットミクログリアの減少を引き起こし、背側および腹部角のIBA-1+ミクログリア/マクロファージの測定可能な変化はありませんでした。また、PTXは、脊髄中のいくつかの炎症性サイトカインとケモカイン（TNF-α、IFN-γ、CCL11、CCL4、IL-12p70およびGM-CSF）のアップレギュレーションを誘導することも発見しました。全体として、これらの発見は、PTXとOXAが末梢と神経系に明確な病理学的変化を引き起こし、それが化学療法誘発性神経障害性疼痛に寄与する可能性があることを示唆しています。

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and associated neuropathic pain is a debilitating adverse effect of cancer treatment. Current understanding of the mechanisms underpinning CIPN is limited and there are no effective treatment strategies. In this study, we treated male C57BL/6J mice with 4 cycles of either Paclitaxel (PTX) or Oxaliplatin (OXA) over a week and tested pain hypersensitivity and changes in peripheral immune responses and neuroinflammation on days 7 and 13 post 1st injection. We found that both PTX and OXA caused significant mechanical allodynia. In the periphery, PTX and OXA significantly increased circulating CD4+ and CD8+ T-cell populations. OXA caused a significant increase in the percentage of interleukin-4+ lymphocytes in the spleen and significant down-regulation of regulatory T (T-reg) cells in the inguinal lymph nodes. However, conditional depletion of T-reg cells in OXA-treated transgenic DEREG mice had no additional effect on pain sensitivity. Furthermore, there was no leukocyte infiltration into the nervous system of OXA- or PTX-treated mice. In the peripheral nervous system, PTX induced expression of the neuronal injury marker activating transcription factor-3 in IB4+ and NF200+ sensory neurons as well as an increase in the chemokines CCL2 and CCL3 in the lumbar dorsal root ganglion. In the central nervous system, PTX induced significant astrocyte activation in the spinal cord dorsal horn, and both PTX and OXA caused reduction of P2ry12+ homeostatic microglia, with no measurable changes in IBA-1+ microglia/macrophages in the dorsal and ventral horns. We also found that PTX induced up-regulation of several inflammatory cytokines and chemokines (TNF-α, IFN-γ, CCL11, CCL4, CCL3, IL-12p70 and GM-CSF) in the spinal cord. Overall, these findings suggest that PTX and OXA cause distinct pathological changes in the periphery and nervous system, which may contribute to chemotherapy-induced neuropathic pain.