ナルコレプシー患者におけるカタプレキシーに対するピトリザントの安全性と有効性：無作為化二重盲検プラセボ対照試験

背景：ヒスタミン作動性ニューロンは、覚醒を維持するために重要ですが、カタプラシにおけるそれらの役割は不明です。ナルコレプシー患者のカタプレシの治療のために、ヒスタミンH3受容体逆アゴニストであるピトリザントの安全性と有効性を評価しました。 方法：この無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、9か国（ブルガリア、チェコ共和国、ハンガリー、マケドニア、ポーランド、ロシア、セルビア、トルコ、ウクライナ）の16の睡眠センターからナルコレプシー患者を募集しました。患者は18歳以上の場合、睡眠障害の国際分類基準のバージョン2に従ってカタプレシを伴うナルコレプシーと診断され、週に少なくとも3つのカタプレックスを経験し、昼間の眠気が過度に経験された場合、適格でした。スコア≥12）。インタラクティブなWeb応答システムを介してコンピューターで生成されたシーケンスを使用して、患者をランダムに割り当てて、1日に1回ピトリザントまたはプラセボ（1：1の比率）を受け取りました。ランダム化は、4つのブロックで行われました。参加者と捜査官は、治療の割り当てに隠されていました。治療は7週間続きました：3週間の柔軟な投与量は、有効性と耐性（5 mg、10 mg、または20 mg経口ピトリザント）に応じて調査員によって決定され、4週間の安定した投与（5 mg、10 mg、20 mg、20 mg、または40 mg）。主要エンドポイントは、2週間のベースラインと4週間の安定した投与期間の間の患者日記（毎週のカタプリティー率[WCR]）で記録されているように、週あたりのカタプレキシ攻撃の平均数の変化でした。分析は、扱う意図によるものでした。この試験は、ClinicalTrials.gov、番号NCT01800045に登録されています。 調査結果：試験は2013年4月19日から2015年1月28日までに行われました。117人の患者をスクリーニングしました。そのうち106人はランダムに治療に割り当てられました（54人はピトリサントに、52人がプラセボ）、ドロップアウト後、54人の患者から54人の患者がいますプラセボグループのグループと51は、治療意図分析に含まれていました。ベースラインと比較した安定した投与期間中のWCRは、ピトリサントと38％を投与された患者で75％（WCRFINAL = 2・27; WCRBaseLine = 9・15; WCRFINAL/BASELINE = 0・25）減少しました（WCRFINAL = 4・52; wcrbaseline = 7・31; wcrfinal/baseline = 0・62）プラセボを受けた患者（レート比0・512; 95％CI 0・43-0・60、p <0・0001）。治療関連の有害事象は、プラセボ群よりもピトリサント群で有意に一般的でした（54対6 [12％] 51; p = 0・048の15 [28％]）。深刻な有害事象はありませんでしたが、ピトリザント群では重度の吐き気の1つのケースがありました。ピトリザント群（頭痛、過敏性、不安、吐き気）で最も頻繁な有害事象は、重度の吐き気の1例を除いて軽度または中程度でした。ピトリザント治療後、離脱症候群は検出されませんでした。プラセボ群で1つのケースが検出されました。 解釈：ピトリサントは、カタプラシを減らすのに忍容性が高く、効果的でした。長期的な研究で確認された場合、ピトリザントは、現在治療法の選択肢がほとんどないナルコレプシー患者のカタプレキシーの有用な第一選択療法を構成する可能性があります。 資金調達：フランス、Bioprojet。

BACKGROUND: Histaminergic neurons are crucial to maintain wakefulness, but their role in cataplexy is unknown. We assessed the safety and efficacy of pitolisant, a histamine H3 receptor inverse agonist, for treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. METHODS: For this randomised, double-blind, placebo-controlled trial we recruited patients with narcolepsy from 16 sleep centres in nine countries (Bulgaria, Czech Republic, Hungary, Macedonia, Poland, Russia, Serbia, Turkey, and Ukraine). Patients were eligible if they were aged 18 years or older, diagnosed with narcolepsy with cataplexy according to version two of the International Classification of Sleep Disorders criteria, experienced at least three cataplexies per week, and had excessive daytime sleepiness (defined as an Epworth Sleepiness Scale score ≥12). We used a computer-generated sequence via an interactive web response system to randomly assign patients to receive either pitolisant or placebo once per day (1:1 ratio). Randomisation was done in blocks of four. Participants and investigators were masked to treatment allocation. Treatment lasted for 7 weeks: 3 weeks of flexible dosing decided by investigators according to efficacy and tolerance (5 mg, 10 mg, or 20 mg oral pitolisant), followed by 4 weeks of stable dosing (5 mg, 10 mg, 20 mg, or 40 mg). The primary endpoint was the change in the average number of cataplexy attacks per week as recorded in patient diaries (weekly cataplexy rate [WCR]) between the 2 weeks of baseline and the 4 weeks of stable dosing period. Analysis was by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01800045. FINDINGS: The trial was done between April 19, 2013, and Jan 28, 2015. We screened 117 patients, 106 of whom were randomly assigned to treatment (54 to pitolisant and 52 to placebo) and, after dropout, 54 patients from the pitolisant group and 51 from the placebo group were included in the intention-to-treat analysis. The WCR during the stable dosing period compared with baseline was decreased by 75% (WCRfinal=2·27; WCRbaseline=9·15; WCRfinal/baseline=0·25) in patients who received pitolisant and 38% (WCRfinal=4·52; WCRbaseline=7·31; WCRfinal/baseline=0·62) in patients who received placebo (rate ratio 0·512; 95% CI 0·43-0·60, p<0·0001). Treatment-related adverse events were significantly more common in the pitolisant group than in the placebo group (15 [28%] of 54 vs 6 [12%] of 51; p=0·048). There were no serious adverse events, but one case of severe nausea in the pitolisant group. The most frequent adverse events in the pitolisant group (headache, irritability, anxiety, and nausea) were mild or moderate except one case of severe nausea. No withdrawal syndrome was detected following pitolisant treatment; one case was detected in the placebo group. INTERPRETATION: Pitolisant was well tolerated and efficacious in reducing cataplexy. If confirmed in long-term studies, pitolisant might constitute a useful first-line therapy for cataplexy in patients with narcolepsy, for whom there are currently few therapeutic options. FUNDING: Bioprojet, France.