プラチナ前処理再処理再処理または転移性扁平上皮癌の患者におけるブパリシブとパクリタキセル（BERIL-1）：無作為化、二重盲検、プラセボ対照第2相試験

背景：頭頸部の扁平上皮癌におけるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）経路活性化は、治療耐性と疾患の進行に寄与します。PAN-PI3K阻害剤であるBuparlisibは、上皮悪性腫瘍患者に前臨床抗腫瘍活性と客観的反応を示しています。パクリタキセルにブパリシブを追加すると、頭頸部の再発性または転移性扁平上皮癌の患者のパクリタキセルとプラセボと比較して臨床転帰が改善されるかどうかを評価しました。 方法：この多施設、無作為化、二重盲検プラセボ対照フェーズ2研究（BERIL-1）では、病気の後、頭と首の再発性および転移性扁平上皮癌が組織学的または細胞学的に確認された18歳以上の患者を募集しました転移環境における以前のプラチナベースの化学療法レジメンの前後の進行。適格な患者は、18か国の58のセンターから登録され、第二行の経口ブパリシブ（1日1回100 mg）またはプラセボ、さらに静脈内パクリタキセル（1、8、15日目に80 mg/m2）を投与するためにランダムに割り当てられました（1：1）22）28日間の治療サイクル。ランダム化は、インタラクティブな（音声およびWeb）応答システムを使用した中央患者のスクリーニングとランダム化システムを介して行われ、再発および転移性の設定および研究サイトでの以前の治療ラインの数による層別化が行われました。患者と調査員（地元の放射線科医を含む）は、最終的な全生存分析まで、ランダム化から治療の割り当てに覆われました。主要エンドポイントは、ランダムに割り当てられたすべての患者における固形腫瘍（バージョン1.1）における応答評価基準あたりの地元の調査員評価による無増悪生存でした。治療意図集団について有効性分析は行われましたが、安全性は少なくとも1回の研究薬を投与されたすべての患者で分析され、投与された治療に従って少なくとも1回の盆地の安全評価を受けました。この試験は、ClinicalTrials.gov、番号NCT01852292に登録されており、継続的ですが、もはや患者を登録していません。 調査結果：2013年11月5日から2015年5月5日の間に、158人の患者が登録され、ブパリシブとパクリタキセル（n = 79）またはプラセボプラスパクリタキセル（n = 79）のいずれかを受け取るためにランダムに割り当てられました。無増悪生存期間の中央値は、ブパルリシブ群で4・6ヶ月（95％CI 3・5-5・3）、プラセボ群で3・5ヶ月（2・2-3・7）でした（ハザード比0・65[95％CI 0・45-0・95]、公称片面p = 0・011）。グレード3-4の有害事象は、ブパルリシブ群の76人の患者のうち62人（82％）、プラセボ群の78人の患者のうち56人（72％）で報告されました。最も一般的なグレード3-4の有害事象（プラセボ群とプラセボ群の患者の10％以上で発生する）は、高血糖（17 [22％] 78対78の2つ[3％]）、貧血（14 [22％]）でした。18％]対9 [12％]）、好中球減少症（13 [17％]対4 [5％]）、および疲労（6 [8％]対8 [10％]）。Buparlisib群の76人の患者のうち43人（57％）、プラセボ群の78人のうち37人（47％）で重大な有害事象（研究治療との関係に関係なく）が報告されました。治療中の死亡は、ブパルリシブ群の76人の患者のうち15人（20％）で発生し、プラセボ群の78人の患者のうち17人（22％）が発生しました。ほとんどは疾患の進行によって引き起こされ、研究治療に関連すると判断されたものはありませんでした。 解釈：管理可能な安全性プロファイルを備えた臨床効果の改善に基づいて、このランダム化された第2相研究の結果は、パクリタキセルと組み合わせたブパリシブがプラチナ前処理再処理再処理または転移性扁平上皮細胞の患者の効果的な第2行治療である可能性があることを示唆しています。頭と首の癌。このフェーズ2の発見を確認するために、さらなるフェーズ3の研究が必要です。 資金調達：Novartis Pharmaceuticals Corporation。

BACKGROUND: Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway activation in squamous cell carcinoma of the head and neck contributes to treatment resistance and disease progression. Buparlisib, a pan-PI3K inhibitor, has shown preclinical antitumour activity and objective responses in patients with epithelial malignancies. We assessed whether the addition of buparlisib to paclitaxel improves clinical outcomes compared with paclitaxel and placebo in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. METHODS: In this multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study (BERIL-1), we recruited patients aged 18 years and older with histologically or cytologically confirmed recurrent and metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck after disease progression on or after one previous platinum-based chemotherapy regimen in the metastatic setting. Eligible patients were enrolled from 58 centres across 18 countries and randomly assigned (1:1) to receive second-line oral buparlisib (100 mg once daily) or placebo, plus intravenous paclitaxel (80 mg/m2 on days 1, 8, 15, and 22) in 28 day treatment cycles. Randomisation was done via a central patient screening and randomisation system with an interactive (voice and web) response system and stratification by number of previous lines of therapy in the recurrent and metastatic setting and study site. Patients and investigators (including local radiologists) were masked to treatment assignment from randomisation until the final overall survival analysis. The primary endpoint was progression-free survival by local investigator assessment per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (version 1.1) in all randomly assigned patients. Efficacy analyses were done on the intention-to-treat population, whereas safety was analysed in all patients who received at least one dose of study drug and had at least one post-baseline safety assessment according to the treatment they received. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01852292, and is ongoing but no longer enrolling patients. FINDINGS: Between Nov 5, 2013, and May 5, 2015, 158 patients were enrolled and randomly assigned to receive either buparlisib plus paclitaxel (n=79) or placebo plus paclitaxel (n=79). Median progression-free survival was 4·6 months (95% CI 3·5-5·3) in the buparlisib group and 3·5 months (2·2-3·7) in the placebo group (hazard ratio 0·65 [95% CI 0·45-0·95], nominal one-sided p=0·011). Grade 3-4 adverse events were reported in 62 (82%) of 76 patients in the buparlisib group and 56 (72%) of 78 patients in the placebo group. The most common grade 3-4 adverse events (occurring in ≥10% of patients in the buparlisib group vs the placebo group) were hyperglycaemia (17 [22%] of 76 vs two [3%] of 78), anaemia (14 [18%] vs nine [12%]), neutropenia (13 [17%] vs four [5%]), and fatigue (six [8%] vs eight [10%]). Serious adverse events (regardless of relation to study treatment) were reported for 43 (57%) of 76 patients in the buparlisib group and 37 (47%) of 78 in the placebo group. On-treatment deaths occurred in 15 (20%) of 76 patients in the buparlisib group and 17 (22%) of 78 patients in the placebo group; most were caused by disease progression and none were judged to be related to study treatment. INTERPRETATION: On the basis of the improved clinical efficacy with a manageable safety profile, the results of this randomised phase 2 study suggest that buparlisib in combination with paclitaxel could be an effective second-line treatment for patients with platinum-pretreated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Further phase 3 studies are warranted to confirm this phase 2 finding. FUNDING: Novartis Pharmaceuticals Corporation.