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背景：天然のファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストのチェノデオキシコール酸（CDCA）は、肝コレステロールと胆汁酸の合成を抑制し、胆汁コレステロール分泌とトリグリセリド産生を減少させます。動物研究は、胆汁酸が肝臓LDL受容体（LDLRS）をダウンレギュレートすることを示しています。ただし、人間のLDL代謝に関する情報は限られています。 方法：自家125 I-LDLの速度論は、ベースラインおよびCDCA（15 mg kg-1日-1）での治療中に12人の男性被験者で決定されました。胆嚢摘出術の前にCDCAで3週間治療した胆石患者の7人で、肝生検を収集し、酵素活性および特定のLDLR結合について分析しました。治療前および手術時に得られた血清サンプルは、脂質代謝、リポタンパク質、およびLDLRモジュレータープロプロテインコンバーター酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）のマーカーについて分析されました。 結果：血漿LDL-アポリポタンパク質（APO）Bのクリアランスの減少の結果、シェノデオキシコール酸処理が血漿LDLコレステロールを〜10％増加させました。LDLの生産はやや減少しました。LDLクリアランスの減少は、治療開始後1日以内に発生しました。胆石を伴うCDCA処理患者では、肝臓のミクロソームコレステロール7α-ヒドロキシラーゼおよびHMG-CoAレダクターゼ活性をそれぞれ83％および54％減少させ、特定のLDLR結合は20％減少しました。治療中、線維芽細胞成長因子19および総コレステロールの血清レベルは増加しましたが、7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン、ラソステロール、PCSK9、ApoA-I、APOC-III、リポタンパク質（A）、トリグレシラド化物インスリンは減少しました。 結論：シェノデオキシコール酸は、LDLの血漿クリアランスの減少を含む脂質代謝に幅広い影響を及ぼします。循環PCSK9の減少は、肝臓LDLRと血漿LDLコレステロールに対するその影響を弱める可能性があります。肝疾患および糖尿病におけるそのような治療に対する新たな関心を考慮して、人間のコレステロール代謝に対する他のFXRアゴニストの影響に関するさらなる研究が保証されているようです。
背景：天然のファルネソイドX受容体（FXR）アゴニストのチェノデオキシコール酸（CDCA）は、肝コレステロールと胆汁酸の合成を抑制し、胆汁コレステロール分泌とトリグリセリド産生を減少させます。動物研究は、胆汁酸が肝臓LDL受容体（LDLRS）をダウンレギュレートすることを示しています。ただし、人間のLDL代謝に関する情報は限られています。 方法：自家125 I-LDLの速度論は、ベースラインおよびCDCA（15 mg kg-1日-1）での治療中に12人の男性被験者で決定されました。胆嚢摘出術の前にCDCAで3週間治療した胆石患者の7人で、肝生検を収集し、酵素活性および特定のLDLR結合について分析しました。治療前および手術時に得られた血清サンプルは、脂質代謝、リポタンパク質、およびLDLRモジュレータープロプロテインコンバーター酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）のマーカーについて分析されました。 結果：血漿LDL-アポリポタンパク質（APO）Bのクリアランスの減少の結果、シェノデオキシコール酸処理が血漿LDLコレステロールを〜10％増加させました。LDLの生産はやや減少しました。LDLクリアランスの減少は、治療開始後1日以内に発生しました。胆石を伴うCDCA処理患者では、肝臓のミクロソームコレステロール7α-ヒドロキシラーゼおよびHMG-CoAレダクターゼ活性をそれぞれ83％および54％減少させ、特定のLDLR結合は20％減少しました。治療中、線維芽細胞成長因子19および総コレステロールの血清レベルは増加しましたが、7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン、ラソステロール、PCSK9、ApoA-I、APOC-III、リポタンパク質（A）、トリグレシラド化物インスリンは減少しました。 結論：シェノデオキシコール酸は、LDLの血漿クリアランスの減少を含む脂質代謝に幅広い影響を及ぼします。循環PCSK9の減少は、肝臓LDLRと血漿LDLコレステロールに対するその影響を弱める可能性があります。肝疾患および糖尿病におけるそのような治療に対する新たな関心を考慮して、人間のコレステロール代謝に対する他のFXRアゴニストの影響に関するさらなる研究が保証されているようです。
BACKGROUND: The natural farnesoid X receptor (FXR) agonist chenodeoxycholic acid (CDCA) suppresses hepatic cholesterol and bile acid synthesis and reduces biliary cholesterol secretion and triglyceride production. Animal studies have shown that bile acids downregulate hepatic LDL receptors (LDLRs); however, information on LDL metabolism in humans is limited. METHODS: Kinetics of autologous 125 I-LDL were determined in 12 male subjects at baseline and during treatment with CDCA (15 mg kg-1 day-1 ). In seven patients with gallstones treated with CDCA for 3 weeks before cholecystectomy, liver biopsies were collected and analysed for enzyme activities and for specific LDLR binding. Serum samples obtained before treatment and at surgery were analysed for markers of lipid metabolism, lipoproteins and the LDLR modulator proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). RESULTS: Chenodeoxycholic acid treatment increased plasma LDL cholesterol by ~10% as a result of reduced clearance of plasma LDL-apolipoprotein (apo)B; LDL production was somewhat reduced. The reduction in LDL clearance occurred within 1 day after initiation of treatment. In CDCA-treated patients with gallstones, hepatic microsomal cholesterol 7α-hydroxylase and HMG-CoA reductase activities were reduced by 83% and 54%, respectively, and specific LDLR binding was reduced by 20%. During treatment, serum levels of fibroblast growth factor 19 and total and LDL cholesterol increased, whereas levels of 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one, lathosterol, PCSK9, apoA-I, apoC-III, lipoprotein(a), triglycerides and insulin were reduced. CONCLUSIONS: Chenodeoxycholic acid has a broad influence on lipid metabolism, including reducing plasma clearance of LDL. The reduction in circulating PCSK9 may dampen its effect on hepatic LDLRs and plasma LDL cholesterol. Further studies of the effects of other FXR agonists on cholesterol metabolism in humans seem warranted, considering the renewed interest for such therapy in liver disease and diabetes.
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