HIV-1 VPUはICAM-1発現をダウンモードル化し、NK細胞による感染したCD4+ T細胞の殺害の減少をもたらします

HIV-1 VPUは、多数の細胞表面分子の発現を変化させることが知られています。これまで識別されたVPUターゲットの増え続けるリストを考えると、このウイルスタンパク質によって調節された新規細胞膜タンパク質を発見するためにプロテオームスクリーンを引き受けました。VPU誘導性T細胞からの血漿膜プロテオーム分離株は、細胞培養（SILAC）ベースの質量分析分析におけるアミノ酸の安定した同位体標識にさらされ、推定標的は、一次CD4+ T細胞の感染によって検証されました。ここでは、細胞間接着分子1（ICAM-1）とICAM-3がHIV-1感染によって上方制御される一方で、VPUの発現は細胞表面からのこれらの分子をダウンレギュレートすることによりこの増加を相殺することを報告します。具体的には、VPUは、VPU膜貫通ドメインと、ベータトランスドゥシン反復E3ユビキチンタンパク質リガーゼの動員に必要なDual Serine（S52/S56）モチーフを必要とする方法でICAM-1をダウンレギュレートおよび枯渇させるのに十分であることを示しています。β-TRCP）SKP、Cullin、F-Box（SCFβ-TRCP）E3ユビキチンリガーゼの成分。VPUはICAM-1と相互作用して、そのプロテアソーム分解を誘導します。興味深いことに、E3ユビキチンリガーゼ成分β-TRCP-1は、ICAM-1表面のダウンレギュレーションに不可欠ですが、ICAM-1分解には必要です。機能的には、VPUを介したICAM-1のダウンレギュレーションにより、この接着分子のパッケージングがビリオンに低下し、感染性が低下します。重要なことに、VPUを介したICAM-3のダウンレギュレーションは、NK細胞のHIV-1感染CD4+ T細胞への共役に限られていますが、VPUによるICAM-1のダウンレギュレーションは、NK細胞が結合して殺す能力の低下をもたらします。感染したT細胞。したがって、VPUを介したICAM-1のダウンレギュレーションは、免疫細胞と感染したT細胞間の細胞間接触の形成をビリオン感染性を低下させるために、ウイルスフィットネスの進化的妥協を表している可能性があります。1感染とは、感染の初期の治療耐性貯水池の確立です。VPUを介したICAM-1のダウンレギュレーションは、ウイルス播種とウイルス貯水池の発生を促進するための急性感染中の細胞媒介免疫の回避に寄与する可能性があります。貯水池の発生前に感染を除去するために免疫系を支援することにより、VPUを介したICAM-1ダウンレギュレーションを破壊するように設計された新しい治療は、急性感染中または予防的治療として有益である可能性があります。

HIV-1 Vpu is known to alter the expression of numerous cell surface molecules. Given the ever-increasing list of Vpu targets identified to date, we undertook a proteomic screen to discover novel cell membrane proteins modulated by this viral protein. Plasma membrane proteome isolates from Vpu-inducible T cells were subjected to stable isotope labeling of amino acids in cell culture (SILAC)-based mass spectrometry analysis, and putative targets were validated by infection of primary CD4+ T cells. We report here that while intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and ICAM-3 are upregulated by HIV-1 infection, expression of Vpu offsets this increase by downregulating these molecules from the cell surface. Specifically, we show that Vpu is sufficient to downregulate and deplete ICAM-1 in a manner requiring the Vpu transmembrane domain and a dual-serine (S52/S56) motif necessary for recruitment of the beta-transducin repeat-containing E3 ubiquitin protein ligase (β-TrCP) component of the Skp, Cullin, F-box (SCFβ-TrCP) E3 ubiquitin ligase. Vpu interacts with ICAM-1 to induce its proteasomal degradation. Interestingly, the E3 ubiquitin ligase component β-TrCP-1 is dispensable for ICAM-1 surface downregulation yet is necessary for ICAM-1 degradation. Functionally, Vpu-mediated ICAM-1 downregulation lowers packaging of this adhesion molecule into virions, resulting in decreased infectivity. Importantly, while Vpu-mediated downregulation of ICAM-3 has a limited effect on the conjugation of NK cells to HIV-1-infected CD4+ T cells, downregulation of ICAM-1 by Vpu results in a reduced ability of NK cells to bind and kill infected T cells. Vpu-mediated ICAM-1 downregulation may therefore represent an evolutionary compromise in viral fitness by impeding the formation of cell-to-cell contacts between immune cells and infected T cells at the cost of decreased virion infectivity.IMPORTANCE The major barrier to eradicating HIV-1 infection is the establishment of treatment-resistant reservoirs early in infection. Vpu-mediated ICAM-1 downregulation may contribute to the evasion of cell-mediated immunity during acute infection to promote viral dissemination and the development of viral reservoirs. By aiding the immune system to clear infection prior to the development of reservoirs, novel treatments designed to disrupt Vpu-mediated ICAM-1 downregulation may be beneficial during acute infection or as a prophylactic treatment.