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背景：Binimetinib（Mek162; Arry-438162）は、強力で選択的な経口MEK 1/2阻害剤です。このフェーズ1の研究では、進行した固形腫瘍患者における最大耐量（MTD）、安全性、薬物動態および薬力学的プロファイル、およびビニメチニブの予備的な抗腫瘍活性が決定されました。結腸直腸癌。 方法：ビニメチニブを1日2回投与しました。拡張コホートは、3+3用量エスカレーション設計に続いてMTD決定後に登録されました。薬物動態特性は、血漿サンプルから決定されました。腫瘍サンプルは、RAS、RAF、およびその他の関連遺伝子の突然変異について評価されました。薬力学的特性は、血清および皮膚パンチ生検サンプルで評価されました。 結果：93人の患者がビニメチニブを投与されました（用量とエスカレーション相、19;拡大、74）。MTDは1日2回60 mgで、用量を制限する副腎炎の有害事象（AES）と絨毛網膜障害がありました。その後、MTDでの治療関連の眼毒性の頻度のために、拡張患者の用量は1日2回45 mgに減少しました。すべての用量レベルの一般的なAEには、発疹（81％）、吐き気（56％）、嘔吐（52％）、下痢（51％）、末梢浮腫（46％）、および疲労（43％）が含まれます。ほとんどはグレード1/2でした。ビニメチニブ曝露の用量率の増加が観察され、標的阻害が血清および皮膚パンチ生検サンプルで実証されました。胆管癌の3人の患者には客観的な反応がありました（1つの完全な部分と2つの部分的）。 結論：ビニメチニブは、管理可能な安全性プロファイル、ターゲット阻害、および用量と比例した曝露を実証しました。45 mgの1日2回の投与量は、推奨されるフェーズ2用量として特定されました。胆管癌患者における3つの客観的反応は、この集団のさらなる評価を奨励し、サポートしています。
背景：Binimetinib（Mek162; Arry-438162）は、強力で選択的な経口MEK 1/2阻害剤です。このフェーズ1の研究では、進行した固形腫瘍患者における最大耐量（MTD）、安全性、薬物動態および薬力学的プロファイル、およびビニメチニブの予備的な抗腫瘍活性が決定されました。結腸直腸癌。 方法：ビニメチニブを1日2回投与しました。拡張コホートは、3+3用量エスカレーション設計に続いてMTD決定後に登録されました。薬物動態特性は、血漿サンプルから決定されました。腫瘍サンプルは、RAS、RAF、およびその他の関連遺伝子の突然変異について評価されました。薬力学的特性は、血清および皮膚パンチ生検サンプルで評価されました。 結果：93人の患者がビニメチニブを投与されました（用量とエスカレーション相、19;拡大、74）。MTDは1日2回60 mgで、用量を制限する副腎炎の有害事象（AES）と絨毛網膜障害がありました。その後、MTDでの治療関連の眼毒性の頻度のために、拡張患者の用量は1日2回45 mgに減少しました。すべての用量レベルの一般的なAEには、発疹（81％）、吐き気（56％）、嘔吐（52％）、下痢（51％）、末梢浮腫（46％）、および疲労（43％）が含まれます。ほとんどはグレード1/2でした。ビニメチニブ曝露の用量率の増加が観察され、標的阻害が血清および皮膚パンチ生検サンプルで実証されました。胆管癌の3人の患者には客観的な反応がありました（1つの完全な部分と2つの部分的）。 結論：ビニメチニブは、管理可能な安全性プロファイル、ターゲット阻害、および用量と比例した曝露を実証しました。45 mgの1日2回の投与量は、推奨されるフェーズ2用量として特定されました。胆管癌患者における3つの客観的反応は、この集団のさらなる評価を奨励し、サポートしています。
BACKGROUND: Binimetinib (MEK162; ARRY-438162) is a potent and selective oral MEK 1/2 inhibitor. This phase 1 study determined the maximum tolerated dose (MTD), safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles, and preliminary anti-tumour activity of binimetinib in patients with advanced solid tumours, with expansion cohorts of patients with biliary cancer or KRAS- or BRAF-mutant colorectal cancer. METHODS: Binimetinib was administered twice daily. Expansion cohorts were enroled after MTD determination following a 3+3 dose-escalation design. Pharmacokinetic properties were determined from plasma samples. Tumour samples were assessed for mutations in RAS, RAF, and other relevant genes. Pharmacodynamic properties were evaluated in serum and skin punch biopsy samples. RESULTS: Ninety-three patients received binimetinib (dose-escalation phase, 19; expansion, 74). The MTD was 60 mg twice daily, with dose-limiting adverse events (AEs) of dermatitis acneiform and chorioretinopathy. The dose for expansion patients was subsequently decreased to 45 mg twice daily because of the frequency of treatment-related ocular toxicity at the MTD. Common AEs across all dose levels included rash (81%), nausea (56%), vomiting (52%), diarrhoea (51%), peripheral oedema (46%), and fatigue (43%); most were grade 1/2. Dose-proportional increases in binimetinib exposure were observed and target inhibition was demonstrated in serum and skin punch biopsy samples. Three patients with biliary cancer had objective responses (one complete and two partial). CONCLUSIONS: Binimetinib demonstrated a manageable safety profile, target inhibition, and dose-proportional exposure. The 45 mg twice daily dose was identified as the recommended phase 2 dose. The three objective responses in biliary cancer patients are encouraging and support further evaluation in this population.
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