TBCDの変異に関連する乳児神経変性障害、チューブリンヘテロダイマーアセンブリ経路の必須遺伝子である

増加している遺伝子の変異は、原発性または二次微小症の原因または寄与のいずれかであることが知られています。原発性微小症では、遺伝的決定因子は、神経細胞の増殖と移動の摂動を引き起こすことにより、微小管細胞骨格に寄与または調節する変異を頻繁に関与させます。ここでは、9〜24ヶ月の発生マイルストーンの喪失を特徴とする乳児の神経変性障害を持つ2つの無関係な家族の4人の患者について説明し、その後発作、ジストニア、および微小頭症を獲得しました。患者は、TBCDにホモ接合ミスセンス変異（A475TおよびA586V）を抱えていました。これは、α/βチューブリンヘテロジメレマレイムエラのデボーシンアセンブリに必要なナノマチンとして機能する5つのチューブリン特異的シャペロン（TBCA-Eと呼ばれる）の1つをコードする遺伝子を抱きました。。後者は、微小管ポリマーが組み立てられるサブユニットです。患者線維芽細胞のTBCDの細胞内存在量の減少は、年齢が一致した野生型コントロールと比較して、約10％（A475Tの場合）または40％（A586Vの場合）にわかったことがわかりました。変異タンパク質の機能分析により、ヘテロダイマーアセンブリ経路に関与する部分的に損なわれた能力が明らかになりました。子宮内shrNAを介した抑制を介して、TBCDのバランスの取れた供給が、発達中のマウス脳の皮質細胞増殖とradial骨移動に重要であることを示します。TBCDは、哺乳類の大脳皮質発達の新しい機能的貢献者であり、私たちが説明する変異に起因する病理学的メカニズムは、新生児の動的と行動に影響を与える1つ以上のTBCD相互作用エフェクターとの相互作用を伴う可能性が高いと結論付けています。細胞骨格。

Mutation in a growing spectrum of genes is known to either cause or contribute to primary or secondary microcephaly. In primary microcephaly the genetic determinants frequently involve mutations that contribute to or modulate the microtubule cytoskeleton by causing perturbations of neuronal proliferation and migration. Here we describe four patients from two unrelated families each with an infantile neurodegenerative disorder characterized by loss of developmental milestones at 9–24 months of age followed by seizures, dystonia and acquired microcephaly. The patients harboured homozygous missense mutations (A475T and A586V) in TBCD, a gene encoding one of five tubulin-specific chaperones (termed TBCA-E) that function in concert as a nanomachine required for the de novo assembly of the α/β tubulin heterodimer. The latter is the subunit from which microtubule polymers are assembled. We found a reduced intracellular abundance of TBCD in patient fibroblasts to about 10% (in the case of A475T) or 40% (in the case of A586V) compared to age-matched wild type controls. Functional analyses of the mutant proteins revealed a partially compromised ability to participate in the heterodimer assembly pathway. We show via in utero shRNA-mediated suppression that a balanced supply of tbcd is critical for cortical cell proliferation and radial migration in the developing mouse brain. We conclude that TBCD is a novel functional contributor to the mammalian cerebral cortex development, and that the pathological mechanism resulting from the mutations we describe is likely to involve compromised interactions with one or more TBCD-interacting effectors that influence the dynamics and behaviour of the neuronal cytoskeleton.