暫定分析を担当する無作為化試験における推定治療効果のバイアスの定量化と無益のための早期停止のルール

この論文では、臨床試験から得られた推定治療効果の潜在的なバイアスを検討します。そのプロトコルには、暫定分析の可能性と、無益の理由で研究の早期終了が含まれます。特に、暫定分析で条件付きパワーを考慮することにより、関心のあるさまざまなパラメーターの分析式を導き出します。（i）無益さを止める研究における治療効果の過小評価または過大評価。（ii）完了した研究における治療効果の推定、すなわち無益のために止まらない治療効果の推定に対する暫定分析の影響。（iii）このような停止ルールを備えた単一の研究での推定治療効果における全体的な推定バイアス。（iv）暫定分析で停止する可能性。これらの一般的な式を典型的な試験シナリオのために数値的に評価します。結果は、対象のパラメーターは、真の根本的な治療効果、試験が検出するように設計されている違い、研究力、計画された暫定分析の数、将来のデータについてどのような仮定が行われるかなど、多くの要因に依存していることを示しています。暫定分析の後に観察されます。多くの実際的な状況では早期に停止する確率は小さいため、全体的なバイアスはしばしば小さくなりますが、より深刻な問題は、実際に無益さを止める研究における治療効果の実質的な過小評価の可能性です。また、これらのアイデアは、暫定分析で無益性を止めた実例試験のデータを使用して検討します。Copyright©2017 John Wiley＆Sons、Ltd。

In this paper, we consider the potential bias in the estimated treatment effect obtained from clinical trials, the protocols of which include the possibility of interim analyses and an early termination of the study for reasons of futility. In particular, by considering the conditional power at an interim analysis, we derive analytic expressions for various parameters of interest: (i) the underestimation or overestimation of the treatment effect in studies that stop for futility; (ii) the impact of the interim analyses on the estimation of treatment effect in studies that are completed, i.e. that do not stop for futility; (iii) the overall estimation bias in the estimated treatment effect in a single study with such a stopping rule; and (iv) the probability of stopping at an interim analysis. We evaluate these general expressions numerically for typical trial scenarios. Results show that the parameters of interest depend on a number of factors, including the true underlying treatment effect, the difference that the trial is designed to detect, the study power, the number of planned interim analyses and what assumption is made about future data to be observed after an interim analysis. Because the probability of stopping early is small for many practical situations, the overall bias is often small, but a more serious issue is the potential for substantial underestimation of the treatment effect in studies that actually stop for futility. We also consider these ideas using data from an illustrative trial that did stop for futility at an interim analysis. Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Ltd.