オートファジーの調節不全は、白斑におけるH2O2誘導酸化ストレスに対するメラノサイトの感受性を増加させました

白斑では、メラニン細胞は、メラニン合成中に生成された酸化促進状態および遺伝的抗酸化剤欠陥により、酸化ストレスに対して特に脆弱です。オートファジーは、細胞を酸化的損傷から保護できる制御された自己消化プロセスです。ただし、酸化ストレスと関与するメカニズムに応答した白斑メラノサイトにおけるオートファジーの正確な役割はまだ明確ではありません。酸化ストレスに応答したメラノサイト生存に対するオートファジーの意味を決定するために、最初にH2O2への正常なメラニン細胞曝露のオートファジーフラックスを検出し、H2O2誘発性酸化的損傷に対する細胞を保護するために、オートファジーが正常メラニン細胞で大幅に増強されたことがわかりました。それにもかかわらず、白斑メラノサイトは、H2O2誘発性酸化損傷に対する調節不全のオートファジーと過敏症を示しました。さらに、NRF2-P62経路の障害が、白色メラニン細胞のオートファジーの欠陥の原因であることを確認しました。注目すべきことに、NRF2-P62経路またはP62のアップレギュレーションは、白色メラニン細胞のH2O2誘導酸化的損傷を減少させました。したがって、我々のデータは、NRF2-P62経路の障害によりオートファジーを調節不全のオートファジーが酸化ストレスに対する白斑メラニン細胞の感受性を高め、したがって白斑の発生を促進することを実証しました。P62依存性オートファジーのアップレギュレーションは、将来の白斑治療に適用される可能性があります。

In vitiligo, melanocytes are particularly vulnerable to oxidative stress owing to the pro-oxidant state generated during melanin synthesis and to the genetic antioxidant defects. Autophagy is a controlled self-digestion process which can protect cells against oxidative damage. However, the exact role of autophagy in vitiligo melanocytes in response to oxidative stress and the mechanism involved are still not clear. To determine the implications of autophagy for melanocyte survival in response to oxidative stress, we first detected the autophagic flux in normal melanocytes exposure to H2O2, and found that autophagy was significantly enhanced in normal melanocytes, for protecting cells against H2O2-induced oxidative damage. Nevertheless, vitiligo melanocytes exhibited dysregulated autophagy and hypersensitivity to H2O2-induced oxidative injury. In addition, we confirmed that the impairment of Nrf2-p62 pathway is responsible for the defects of autophagy in vitiligo melanocytes. Noteworthily, upregulation of the Nrf2-p62 pathway or p62 reduced H2O2-induced oxidative damage of vitiligo melanocytes. Therefore, our data demonstrated that dysregulated autophagy owing to the impairment of Nrf2-p62 pathway increase the sensitivity of vitiligo melanocytes to oxidative stress, thus promote the development of vitiligo. Upregulation of p62-dependent autophagy may be applied to vitiligo treatment in the future.