カテプシンCの長期の薬理学的阻害は、好中球セリンプロテアーゼの除去をもたらします

カテプシンC（CATC）は、N末端プロジペプチド配列の除去により炎症誘発性セリンプロテアーゼZymogensの活性化に重要な役割を果たしている四量体システインジステインアミノペプチダーゼです。CATC遺伝子の機能喪失変異は、免疫細胞セリンプロテアーゼ活性の欠如に関連しており、乳頭症候群（PLS）を引き起こします。また、PLS患者の好中球のプロテオーム分析によって、非常に低いレベルのエラスターゼ様プロテアーゼZymogenのみが検出されます。したがって、CATC阻害剤は、好中球プロテアーゼ駆動型炎症性または自己免疫疾患の治療のための新しい代替品を表しています。細胞ベースのアッセイおよびin vivoでのCATC依存性成熟の薬理学的ブロッキングにより、好中球エラスターゼ様プロテアーゼを実験的に不活性化および低下させることを目指しました。新しい細胞の浸透性シクロプロピルニトリルCATC阻害剤の存在下で、脈拍を鳴らした健康なドナーからの分離された未熟骨髄細胞は、ほぼ完全にエラスターゼを欠いています。非人間の霊長類におけるCATCの長期阻害により、好中球エラスターゼ様プロテアーゼの除去を確認しました。また、エラスターゼ様プロテアーゼ活性を欠く好中球が炎症部位に依然として補充されていることを示しました。これらの前臨床結果は、PLS患者で観察される好中球エラスターゼ様プロテアーゼの消失が、骨髄CATCの薬理学的阻害によって達成できることを示しています。したがって、CATCのこのような一時的な阻害は、慢性炎症性疾患中のプロテアーゼ負荷の再調整に役立つ可能性があり、ヒトの治療用途に新しい視点が開かれます。

Cathepsin C (CatC) is a tetrameric cysteine dipeptidyl aminopeptidase that plays a key role in activation of pro-inflammatory serine protease zymogens by removal of a N-terminal pro-dipeptide sequence. Loss of function mutations in the CatC gene is associated with lack of immune cell serine protease activities and cause Papillon-Lefèvre syndrome (PLS). Also, only very low levels of elastase-like protease zymogens are detected by proteome analysis of neutrophils from PLS patients. Thus, CatC inhibitors represent new alternatives for the treatment of neutrophil protease-driven inflammatory or autoimmune diseases. We aimed to experimentally inactivate and lower neutrophil elastase-like proteases by pharmacological blocking of CatC-dependent maturation in cell-based assays and in vivo. Isolated, immature bone marrow cells from healthy donors pulse-chased in the presence of a new cell permeable cyclopropyl nitrile CatC inhibitor almost totally lack elastase. We confirmed the elimination of neutrophil elastase-like proteases by prolonged inhibition of CatC in a non-human primate. We also showed that neutrophils lacking elastase-like protease activities were still recruited to inflammatory sites. These preclinical results demonstrate that the disappearance of neutrophil elastase-like proteases as observed in PLS patients can be achieved by pharmacological inhibition of bone marrow CatC. Such a transitory inhibition of CatC might thus help to rebalance the protease load during chronic inflammatory diseases, which opens new perspectives for therapeutic applications in humans.