アンモニアの低下は、骨格筋のタンパク質症を回復することにより、肝硬変の筋細胞症を逆転させる

無効：サルコペニアまたは骨格筋の喪失は、臨床結果に悪影響を与える肝硬変の頻繁で潜在的に可逆的な合併症です。高アンモン血症は、肝硬変の一貫した異常であり、骨格筋タンパク質の合成と分解障害（タンパク質症）をもたらします。効果的なアンモニア低い療法が利用可能にもかかわらず、アンモニアを下げると筋肉量が増加し、筋肉量を増加させるかどうかは不明です。10 mM酢酸アンモニウム曝露後の酢酸アンモニウム曝露後の酢酸アンモニウムの離脱に対するC2C12マウス筋管におけるミオチューブ径、タンパク質合成、および分子応答は、高アンモン血症のポルタカバールアナスト腫症ラットおよび偽植物型スプラグエのペアで育てられたスプラグエルのin vivo研究により補完されました。L-ウルニチンL-アスパラギン酸およびリファキシミンによるアンモニア低下療法で治療されたドーリーラット。我々は、24時間および酢酸アンモニウムの離脱後に部分的に逆になった高アンモン血症に応じて、筋管の直径の減少、タンパク質合成の障害、およびオートファジーフラックスの増加を観察しました。一貫して、4週間のアンモニア低下療法により、血液と骨格筋アンモニアの有意な低下、除脂肪体重の増加、握力の改善、骨格筋量の増加と直径、および治療されていないポルタカバルと比較して処理された2型繊維の増加がもたらされました。吻合ラット。骨格筋ミオスタチン発現の増加、ラパマイシン複合体1機能の哺乳類標的の減少、およびポルタカバル吻合ラットに通常見られるオートファジーマーカーを含む高アンモン血症ストレス反応の減少は、アンモニア低下療法で治療することにより逆転しました。大幅な改善にもかかわらず、分子および機能的な読み取りは、アンモニア低い測定によって完全に逆転していませんでした。 結論：アンモニア低下療法により、骨格筋の表現型と機能と高和血の分子摂動が改善されます。これらの前臨床研究は、アンモニア誘発性骨格筋喪失に関する以前の研究を補完し、肝硬変のサルコペニアを逆転させるために、長期のアンモニア低い療法の基礎を築きます。（Hepatology 2017; 65：2045-2058）。

UNLABELLED: Sarcopenia or skeletal muscle loss is a frequent, potentially reversible complication in cirrhosis that adversely affects clinical outcomes. Hyperammonemia is a consistent abnormality in cirrhosis that results in impaired skeletal muscle protein synthesis and breakdown (proteostasis). Despite the availability of effective ammonia-lowering therapies, whether lowering ammonia restores proteostasis and increases muscle mass is unknown. Myotube diameter, protein synthesis, and molecular responses in C2C12 murine myotubes to withdrawal of ammonium acetate following 24-hour exposure to 10 mM ammonium acetate were complemented by in vivo studies in the hyperammonemic portacaval anastomosis rat and sham-operated, pair-fed Sprague-Dawley rats treated with ammonia-lowering therapy by l-ornithine l-aspartate and rifaximin orally for 4 weeks. We observed reduced myotube diameter, impaired protein synthesis, and increased autophagy flux in response to hyperammonemia, which were partially reversed following 24-hour and 48-hour withdrawal of ammonium acetate. Consistently, 4 weeks of ammonia-lowering therapy resulted in significant lowering of blood and skeletal muscle ammonia, increase in lean body mass, improved grip strength, higher skeletal muscle mass and diameter, and an increase in type 2 fibers in treated compared to untreated portacaval anastomosis rats. The increased skeletal muscle myostatin expression, reduced mammalian target of rapamycin complex 1 function, and hyperammonemic stress response including autophagy markers normally found in portacaval anastomosis rats were reversed by treatment with ammonia-lowering therapy. Despite significant improvement, molecular and functional readouts were not completely reversed by ammonia-lowering measures. CONCLUSION: Ammonia-lowering therapy results in improvement in skeletal muscle phenotype and function and molecular perturbations of hyperammonemia; these preclinical studies complement previous studies on ammonia-induced skeletal muscle loss and lay the foundation for prolonged ammonia-lowering therapy to reverse sarcopenia of cirrhosis. (Hepatology 2017;65:2045-2058).