初期のアルツハイマー病のrtgtauecマウスモデルにおけるシナプスおよびニューロンの喪失に先行する神経回路の拡散は

シナプス機能障害と喪失は、アルツハイマー病（AD）の認知機能低下の最も強い病理学的相関と、このプロセスで神経病理学的タウタンパク質を暗示する証拠が増えています。タウが定義されたシナプス回路を通して広がるという知識にもかかわらず、現在、シナプス損失がタウの蓄積前または結果として発生するかは不明です。これに対処するために、アレイ断層撮影を使用して、P301Lヒトタウ導入遺伝子と導入遺伝子標識細胞質赤（Tdtomato）およびシナプス前末端緑色（シナプトフィシン-EGFP）を発現するRTGTAUECマウスモデルを調べました。すべての導入遺伝子は、主にニューロプシンプロモーターを使用してTTA発現を駆動する眼皮質に制限されています。rtgtauecマウスは、24ヶ月の歯状回の眼皮質およびシナプス密度損失を示すことが以前に示されています。ここでは、Tau発現と総前症の密度、および3-6、9、および18ヶ月のRed-Green-RtgtauecマウスのMMLでのシナプス後へのタウの拡散を観察しました。Tauを発現する軸索でさえ、MMLで最大18か月のシナプス密度の損失は観察されません。シナプス密度の維持にもかかわらず、非常に初期の年齢でのシナプス前末端からMMLのシナプス後のコンパートメントへのヒトタウの拡散が見られ、神経回路を通るタウの拡散は軸索末端の変性によるものではなく、疾患プロセスの初期の特徴であることを示しています。

Synaptic dysfunction and loss is the strongest pathological correlate of cognitive decline in Alzheimer's disease (AD) with increasing evidence implicating neuropathological tau protein in this process. Despite the knowledge that tau spreads through defined synaptic circuits, it is currently unknown whether synapse loss occurs before the accumulation of tau or as a consequence. To address this, we have used array tomography to examine an rTgTauEC mouse model expressing a P301L human tau transgene and a transgene labeling cytoplasm red (tdTomato) and presynaptic terminals green (Synaptophysin-EGFP). All transgenes are restricted primarily to the entorhinal cortex using the neuropsin promotor to drive tTA expression. It has previously been shown that rTgTauEC mice exhibit neuronal loss in the entorhinal cortex and synapse density loss in the middle molecular layer (MML) of the dentate gyrus at 24 months of age. Here, we observed the density of tau-expressing and total presynapses, and the spread of tau into the postsynapse in the MML of 3-6, 9, and 18 month old red-green-rTgTauEC mice. We observe no loss of synapse density in the MML up to 18 months even in axons expressing tau. Despite the maintenance of synapse density, we see spread of human tau from presynaptic terminals to postsynaptic compartments in the MML at very early ages, indicating that the spread of tau through neural circuits is not due to the degeneration of axon terminals and is an early feature of the disease process.