ロペラミドは、炎症性痛覚過敏を緩和するためにナトリウムチャネルを阻害します

以前の研究では、もともと抗脱分裂薬として知られているロペラミドは、主にMU-オピオイド受容体を標的とする有望な鎮痛剤であることが実証されました。しかし、いくつかの証拠は、非オピオイドメカニズムがその鎮痛効果に寄与している可能性があることを示唆しています。本研究では、ロペラミドはパイロットスクリーン内のNAV1.7ブロッカーとして特定されました。NAV1.7ナトリウムチャネルを発現するHEK293細胞では、ロペラミドはNAV1.7チャネル（IC50 = 1.86±0.10.10.1.μm）の安静状態を用量依存的かつ可逆的にブロックしました。ロペラミドは、電圧依存性の活性化に明らかな影響を与えることなく、NAV1.7チャネルの定常状態の不活性化のために10.4 mVの過分極シフトを生成しました。この薬物は、NAV1.7チャネルで軽度の使用および状態依存性阻害を示し、局所麻酔薬感受性構造NAV1.7-F1737Aによって除去されました。静止状態でのNAV1.7の阻害は、F1737A変異によって大幅に変化しませんでした。NAV1.7への影響と比較して、ロペラミドは、ND7/23細胞（IC50 = 0.60±0.10μM）の組換えNAV1.8チャネルでより高い効力を示し、NAV1.9チャネル（3.48±0.33μm）でより弱い効力を示しました。特に、DRGニューロンのネイティブNAV1.8チャネル（0.11±0.08μM）で、より顕著な阻害が観察されました。MU-オピオイド受容体にDRGニューロンのナロキソンに拮抗すると、NAV1.8のロペラミドの効力は、組換えNAV1.8チャネルと同一でした。NAVチャネルの阻害は、MU-オピオイド受容体を超える疼痛緩和のためのロペラミドの主なメカニズムである可能性があります。その間、オピオイド受容体経路は、ナトリウムチャネルに対するロペラミドのブロッキング効果にも影響を与える可能性があり、疼痛処理におけるナトリウムチャネルとオピオイド受容体の間のクロストークを意味します。

Previous studies demonstrated that Loperamide, originally known as an anti-diarrheal drug, is a promising analgesic agent primarily targeting mu-opioid receptors. However some evidences suggested that non-opioid mechanisms may be contributing to its analgesic effect. In the present study, Loperamide was identified as a Nav1.7 blocker in a pilot screen. In HEK293 cells expressing Nav1.7 sodium channels, Loperamide blocked the resting state of Nav1.7 channels (IC50 = 1.86 ± 0.11 μM) dose-dependently and reversibly. Loperamide produced a 10.4 mV of hyperpolarizing shift for the steady-state inactivation of Nav1.7 channels without apparent effect on the voltage-dependent activation. The drug displayed a mild use- and state-dependent inhibition on Nav1.7 channels, which was removed by the local anesthetic-insensitive construct Nav1.7-F1737A. Inhibition of Nav1.7 at resting state was not altered significantly by the F1737A mutation. Compared to its effects on Nav1.7, Loperamide exhibited higher potency on recombinant Nav1.8 channels in ND7/23 cells (IC50 = 0.60 ± 0.10 μM) and weaker potency on Nav1.9 channels (3.48 ± 0.33 μM). Notably more pronounced inhibition was observed in the native Nav1.8 channels (0.11 ± 0.08 μM) in DRG neurons. Once mu-opioid receptor was antagonized by Naloxone in DRG neurons, potency of Loperamide on Nav1.8 was identical to that of recombinant Nav1.8 channels. The inhibition on Nav channels may be the main mechanism of Loperamide for pain relief beyond mu-opioid receptor. In the meanwhile, the opioid receptor pathway may also influence the blocking effect of Loperamide on sodium channels, implying a cross-talk between sodium channels and opioid receptors in pain processing.