LDHAのリン酸化を介した活性化は、がん細胞の浸潤と腫瘍転移を促進する

転移は、癌による死亡の主な原因のままです。最近の分子の進歩は、癌細胞の解糖の増加を説明するウォーバーグ効果を含む、がん細胞の代謝変化の重要性を強調しています。しかし、この代謝がどのように変化したかが腫瘍転移にどのように寄与するかはとらえどころのないままです。ここでは、ピルビン酸と乳酸の相互変換を触媒する酵素である乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）のリン酸化誘導性活性化が、癌細胞の浸潤、陽性耐性、腫瘍転移を促進することを報告します。LDHAは、上流のキナーゼ、HER2およびSRCによってチロシン10でリン酸化されることを実証します。HER2またはSRCを標的とすることは、LDH活性と、頭頸部がんおよび乳がん細胞における侵襲性の可能性を弱めました。小さなヘアピンリボ核酸によるLDH活性の阻害またはホスホ欠損LDHA Y10Fの発現は、癌細胞をANOIKIS誘導に感染させ、細胞浸潤を減衰させ、反応性酸素種を上昇させましたが、そのような表現型はその生成物または抗酸化剤N-アチェチル嚢胞によって削除されました。、y10リン酸化媒介を示唆していますLDHA活性は、酸化還元恒常性を介して癌細胞の浸潤とアノキス耐性を促進します。さらに、ヒト癌細胞におけるLDHAノックダウンまたはLDHA Y10F救助発現は、異種移植マウスの腫瘍転移の減少をもたらしました。さらに、Y10でのLDHAリン酸化は、臨床患者腫瘍サンプルにおける転移性乳がんの進行と正の相関がありました。我々の発見は、LDHAのリン酸化と活性化が癌細胞に侵襲性の抗アノイキと抗転移性の利点を提供し、LDHAのY10リン酸化が、転移性ヒト癌の有望な治療標的と予後マーカーを表していることを示唆していることを示しています。

Metastases remain the major cause of death from cancer. Recent molecular advances have highlighted the importance of metabolic alterations in cancer cells, including the Warburg effect that describes an increased glycolysis in cancer cells. However, how this altered metabolism contributes to tumour metastasis remains elusive. Here, we report that phosphorylation-induced activation of lactate dehydrogenase A (LDHA), an enzyme that catalyses the interconversion of pyruvate and lactate, promotes cancer cell invasion, anoikis resistance and tumour metastasis. We demonstrate that LDHA is phosphorylated at tyrosine 10 by upstream kinases, HER2 and Src. Targeting HER2 or Src attenuated LDH activity as well as invasive potential in head and neck cancer and breast cancer cells. Inhibition of LDH activity by small hairpin ribonucleic acid or expression of phospho-deficient LDHA Y10F sensitized the cancer cells to anoikis induction and resulted in attenuated cell invasion and elevated reactive oxygen species, whereas such phenotypes were reversed by its product lactate or antioxidant N-acetylcysteine, suggesting that Y10 phosphorylation-mediated LDHA activity promotes cancer cell invasion and anoikis resistance through redox homeostasis. In addition, LDHA knockdown or LDHA Y10F rescue expression in human cancer cells resulted in decreased tumour metastasis in xenograft mice. Furthermore, LDHA phosphorylation at Y10 positively correlated with progression of metastatic breast cancer in clinical patient tumour samples. Our findings demonstrate that LDHA phosphorylation and activation provide pro-invasive, anti-anoikis and pro-metastatic advantages to cancer cells, suggesting that Y10 phosphorylation of LDHA may represent a promising therapeutic target and a prognostic marker for metastatic human cancers.