エンドテリンETA受容体遮断は、ETB受容体を活性化することにより、血管透過性を増加させ、誇張された液体保持を誘発します

エンドセリン（ET）受容体拮抗薬は、液体保持と関連しています。2つのエンドセリン受容体サブタイプのうち、Natriururesisと利尿に関与しているため、ETB受容体をブロックすべきではないことが示唆されています。驚くべきことに、臨床データは、ETA選択的拮抗薬がデュアル拮抗薬よりも液体過負荷のリスクが高いことを示唆しています。この研究の目的は、ラットの流体保持と血管透過性への各エンドセリン受容体の寄与を評価することでした。ETA選択的拮抗薬としてのSitaxentanとAmbrisentanは、それぞれ各クラスの代表として使用されていました。ETA選択的拮抗作用は、ETB選択的受容体拮抗作用によって防止された用量依存性ヘマトクリット/ヘモグロビンの減少を引き起こしました。ETA選択的拮抗作用は、デュアル拮抗作用よりも有意な血圧削減、血漿量の拡大、血管透過性の大幅な増加をもたらしました。単離された血管実験により、ETA選択的拮抗作用は、ETB受容体過剰刺激を介して血管透過性を増加させることが示されました。ETA選択的ではないが二重の拮抗作用ではなく、急性、血漿アルギニンバソプレシンとアルドステロン濃度の増加を活性化しました。ヘマトクリット/ヘモグロビンの減少は、ETA選択的拮抗薬によって誘発された減少し、ブラトルボロラットおよびアルギニンバソプレシン受容体拮抗薬で処理したウィスターラットで減少しました。最後に、ヘマトクリット/ヘモグロビンの減少は、動脈側よりも静脈の方が大きかったため、液体の再分配を示唆しています。結論として、ETB受容体を活性化することにより、エンドセリン受容体拮抗薬（特にETA選択的拮抗薬）は、次のことを引き起こすことにより浮腫形成を支持します。1）アルギニン血管節およびアルドステロンの活性化に起因する液体保持、および2）血管透過性の増加。血漿量の再分布は、液体保持の兆候がない場合でも、ヘマトクリット/ヘモグロビンの減少の臨床観察を説明するかもしれません。

Endothelin (ET) receptor antagonists have been associated with fluid retention. It has been suggested that, of the two endothelin receptor subtypes, ETB receptors should not be blocked, because of their involvement in natriuresis and diuresis. Surprisingly, clinical data suggest that ETA-selective antagonists pose a greater risk of fluid overload than dual antagonists. The purpose of this study was to evaluate the contribution of each endothelin receptor to fluid retention and vascular permeability in rats. Sitaxentan and ambrisentan as ETA-selective antagonists and bosentan and macitentan as dual antagonists were used as representatives of each class, respectively. ETA-selective antagonism caused a dose-dependent hematocrit/hemoglobin decrease that was prevented by ETB-selective receptor antagonism. ETA-selective antagonism led to a significant blood pressure reduction, plasma volume expansion, and a greater increase in vascular permeability than dual antagonism. Isolated vessel experiments showed that ETA-selective antagonism increased vascular permeability via ETB receptor overstimulation. Acutely, ETA-selective but not dual antagonism activated sympathetic activity and increased plasma arginine vasopressin and aldosterone concentrations. The hematocrit/hemoglobin decrease induced by ETA-selective antagonism was reduced in Brattleboro rats and in Wistar rats treated with an arginine vasopressin receptor antagonist. Finally, the decrease in hematocrit/hemoglobin was larger in the venous than in the arterial side, suggesting fluid redistribution. In conclusion, by activating ETB receptors, endothelin receptor antagonists (particularly ETA-selective antagonists) favor edema formation by causing: 1) fluid retention resulting from arginine vasopressin and aldosterone activation secondary to vasodilation, and 2) increased vascular permeability. Plasma volume redistribution may explain the clinical observation of a hematocrit/hemoglobin decrease even in the absence of signs of fluid retention.