ホスファチジド酸のde novo合成によるmTOR複合体による脂質検知

ラパマイシンの哺乳類標的であるMTORは、成長因子と栄養シグナルを統合して、異化から同化代謝、細胞の成長、細胞周期の進行への変換を促進します。ホスファチジン酸（PA）は、mTORのFK506結合タンパク質-12-ラパマイシン結合（FRB）ドメインと相互作用し、MTOR複合体の両方を安定化します：MTORC1とMTORC2。ここでは、MTORC1とMTORC2が、膜リン脂質生合成のための中央代謝物であるPAのDE NOVO合成を介して外因的に供給された脂肪酸に応じて活性化されることを報告します。外因性脂質を利用するようにプログラムされたKRAS駆動型癌細胞のMTORに対する外因的に供給された脂肪酸の影響を調べました。オレイン酸によるmTORの誘導は、PAのde novo合成の原因となる酵素に依存していました。PAのde novo合成の抑制は、G1細胞周期停止をもたらしました。MTORがアミノ酸とグルコースのセンサーであることは長い間認識されてきましたが、この研究は、MTORがPAの産生を介して脂質の存在を感知することを明らかにしています。

mTOR, the mammalian target of rapamycin, integrates growth factor and nutrient signals to promote a transformation from catabolic to anabolic metabolism, cell growth, and cell cycle progression. Phosphatidic acid (PA) interacts with the FK506-binding protein-12-rapamycin-binding (FRB) domain of mTOR, which stabilizes both mTOR complexes: mTORC1 and mTORC2. We report here that mTORC1 and mTORC2 are activated in response to exogenously supplied fatty acids via the de novo synthesis of PA, a central metabolite for membrane phospholipid biosynthesis. We examined the impact of exogenously supplied fatty acids on mTOR in KRas-driven cancer cells, which are programmed to utilize exogenous lipids. The induction of mTOR by oleic acid was dependent upon the enzymes responsible for de novo synthesis of PA. Suppression of the de novo synthesis of PA resulted in G1 cell cycle arrest. Although it has long been appreciated that mTOR is a sensor of amino acids and glucose, this study reveals that mTOR also senses the presence of lipids via production of PA.