ケタミンを超えて：より安全な抗うつ薬の発達への新しいアプローチ

背景：ケタミンは、治療耐性うつ病の患者を含むうつ病の患者に、急速かつ持続的な抗うつ薬効果を発揮することが報告されています。しかし、ケタミンには、精神模倣/解離症状、乱用の可能性、神経毒性など、いくつかの欠点があり、そのすべてが日常の臨床診療での日常的な使用を妨げています。 方法：したがって、うつ病の治療に関する安全性と使用懸念が少ない新しいエージェントの開発が積極的に調査されています。この観点から、活性物質（立体異性体と代謝産物）とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体に作用する薬剤を検索することは、最近多くの注目を集めています。 結果：最初のアプローチには、ケタミン、（R） - ケタミン、および（S） - ケタミンの立体異性体が含まれます。（S） - ケタミンは最近、ラセミケタミンの活性ステレオ異性体と見なされていますが、（R） - ケタミンは、（S） - ケタミンよりも動物モデルでさらに長期にわたる抗うつ薬効果を発揮することが実証されています。さらに、ケタミンはいくつかの代謝物に急速に代謝され、いくつかの代謝物は抗うつ薬効果を発揮する活性物質であると推測されています。このような代謝物のうち、特に（2R、6R） - ヒドロキシノルケタミンは、ケタミンの抗うつ薬効果の原因であることが報告されています。2番目のアプローチには、グリシン部位モジュレーターやGlun2Bサブユニット選択拮抗薬など、NMDA受容体に作用する薬剤が含まれます。これらの薬剤は、治療耐性のうつ病の患者で検査されており、ケタミンのような急速な抗うつ薬効果を示すことがわかっています。 結論：上記のアプローチは、ケタミンの欠点を克服するのに役立つかもしれません。ケタミンの作用メカニズムの解明は、より安全であるが強力で急速に機能する抗うつ薬の開発への道を開く可能性があります。

BACKGROUND: Ketamine has been reported to exert rapid and sustained antidepressant effects in patients with depression, including patients with treatment-resistant depression. However, ketamine has several drawbacks such as psychotomimetic/dissociative symptoms, abuse potential and neurotoxicity, all of which prevent its routine use in daily clinical practice. METHODS: Therefore, development of novel agents with fewer safety and usage concerns for the treatment of depression has been actively investigated. From this standpoint, searching for active substances (stereoisomers and metabolites) and agents acting on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor have recently gained much attention. RESULTS: The first approach includes stereoisomers of ketamine, (R)-ketamine and (S)-ketamine. Although (S)-ketamine has been considered as the active stereoisomer of racemic ketamine, recently, (R)-ketamine has been demonstrated to exert even more prolonged antidepressant effects in animal models than (S)-ketamine. Moreover, ketamine is rapidly metabolized into several metabolites, and some metabolites are speculated as being active substances exerting antidepressant effects. Of such metabolites, one in particular, namely, (2R,6R)-hydroxynorketamine, has been reported to be responsible for the antidepressant effects of ketamine. The second approach includes agents acting on the NMDA receptor, such as glycine site modulators and GluN2B subunit-selective antagonists. These agents have been tested in patients with treatment-resistant depression, and have been found to exhibit rapid antidepressant effects like ketamine. CONCLUSION: The above approaches may be useful to overcome the drawbacks of ketamine. Elucidation of the mechanisms of action of ketamine may pave the way for the development of antidepressant that are safer, but as potent and rapidly acting as ketamine.