骨髄線維症患者に対するルキソリチニブによる長期治療：無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相快適性からの5年間の更新

背景：ランダム化された二重盲検プラセボ対照、フェーズ3コンフォートI試験は、中間/高リスク骨髄線維症患者におけるJAK1/JAK2阻害剤ルキソリチニブを評価しました。快適Iデータの一次および計画された3年間の分析は、最初の骨髄線維症承認療法を還元した脾腫と長期にわたる全生存とプラセボであるルキソリチニブを実証しました。ここでは、最終的な5年間の結果を紹介します。 方法：オーストラリア、カナダ、および米国で管理されている患者は、1日2回（ベースライン血小板カウントあたり15または20 mg）またはプラセボを経口ルキソリチニブに中央にランダム化されました（インタラクティブな音声応答システム）。調査員と患者は治療を知らされていました。この分析で評価された二次エンドポイントは、脾臓体積のベースラインからの35％以上の減少（脾臓反応）および全生存率の耐久性であり、治療対象集団で評価されました。安全性治療を受けた患者では、安全性が評価されました。 結果：患者はランダム化（2009年9月から2010年4月）にルキソリチニブ（n = 155）またはプラセボ（n = 154）に無作為化されました。終了時には、プラセボから交差したルキソリチニブランダム化患者の27.7％と25.2％（28/111）が治療中でした。プラセボには患者が残っていませんでした。ルキソリチニブにランダム化された患者の脾臓反応期間の中央値は168.3週間で、全生存期間の中央値とプラセボ（ルキソリチニブ群、プラセボ群、200週、0.69; HR、0.69; 95％CI、0.50-0.96; P = 0.025）ルキソリチニブへのクロスオーバー。ルキソリチニブの安全性プロファイルは、以前の分析と一致したままでした。ルキソリチニブの開始から48ヶ月以上で始まる最も一般的な新規発症のオールグレードの非血液学的有害事象は、疲労（29.0対33.3％）および下痢（27.8対14.6％）でした。新規発症のグレード3または4貧血と血小板減少症は両方とも、主に最初の6か月以内に発生しましたが、42か月後は症例はありませんでした。ルキソリチニブランダム化群における最も一般的な治療に浸透した有害事象関連の死亡は、敗血症（2.6％）、疾患の進行（1.9％）、および肺炎（1.9％）でした。 結論：最終的な快適性-Iの結果は、中間2/高リスクMF患者の効果的な治療としてルキソリチニブをサポートし続けています。 試験登録：ClinicalTrials.gov、NCT00952289。

BACKGROUND: The randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial evaluated the JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib in patients with intermediate-2/high-risk myelofibrosis. The primary and planned 3-year analyses of COMFORT-I data demonstrated that ruxolitinib-the first myelofibrosis-approved therapy-reduced splenomegaly and prolonged overall survival versus placebo. Here, we present the final 5-year results. METHODS: Patients managed in Australia, Canada, and the USA were randomized centrally (interactive voice response system) 1:1 to oral ruxolitinib twice daily (15 or 20 mg per baseline platelet counts) or placebo. Investigators and patients were blinded to treatment. The secondary endpoints evaluated in this analysis were durability of a ≥35% reduction from baseline in spleen volume (spleen response) and overall survival, evaluated in the intent-to-treat population. Safety was evaluated in patients who received study treatment. RESULTS: Patients were randomized (September 2009-April 2010) to ruxolitinib (n = 155) or placebo (n = 154). At termination, 27.7% of ruxolitinib-randomized patients and 25.2% (28/111) who crossed over from placebo were on treatment; no patients remained on placebo. Patients randomized to ruxolitinib had a median spleen response duration of 168.3 weeks and prolonged median overall survival versus placebo (ruxolitinib group, not reached; placebo group, 200 weeks; HR, 0.69; 95% CI, 0.50-0.96; P = 0.025) despite the crossover to ruxolitinib. The ruxolitinib safety profile remained consistent with previous analyses. The most common new-onset all-grade nonhematologic adverse events starting <12 versus ≥48 months after ruxolitinib initiation were fatigue (29.0 vs 33.3%) and diarrhea (27.8 vs 14.6%). New-onset grade 3 or 4 anemia and thrombocytopenia both primarily occurred within the first 6 months, with no cases after 42 months. The most common treatment-emergent adverse event-related deaths in the ruxolitinib-randomized group were sepsis (2.6%), disease progression (1.9%), and pneumonia (1.9%). CONCLUSION: The final COMFORT-I results continue to support ruxolitinib as an effective treatment for patients with intermediate-2/high-risk MF. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT00952289.