セファロスポリンノードナープロドラッグピロ-C3Dは、肺炎連鎖球菌に対するβ-ラクタム媒介活性を示しています

細菌のバイオフィルムは、抗生物質に対する高い耐性を示し、慢性感染症の主な原因である臨床環境では重大な問題です。抗バイオフィルムの有効性を改善し、抗生物質使用の削減をサポートするには、新しい治療戦略が必要です。外因性の一酸化窒素（NO）による治療は、バイオフィルムを抗生物質の影響を受けやすくする細菌シグナル伝達と代謝プロセスを調節することが示されています。以前に、β-ラクタマーゼとの反応後の細菌感染部位に選択的にNOを供給するように設計された無視プロドラッグとして、セファロスポリン-3'-ジアゼニウムジオレート（C3DS）について報告しました。セファロスポリンに基づいた構造により、C3DSは、主に、セファロスポリン抗生物質の抗菌標的であるトランスペプチダーゼ/ペニシリン結合タンパク質（PBPS）によって媒介されるβ-ラクタム切断を解放することもできません。トランスペプチダーゼ反応性C3DSは、媒介されていない抗バイオフィルム特性と、固有の（β-ラクタム媒介）抗菌効果の両方を潜在的に示す可能性があります。この二重活動概念は、β-ラクタマーゼを欠いているが、細胞壁合成のためにトランスペプチダーゼに依存している種である肺炎連鎖球菌を使用して調査されました。ピロ-C3D（ジアゼニウム酸ドナーのピロノーを含む代表的なC3D）による治療は、浮遊性およびバイオフィルム肺炎の生存率を大幅に低下させることがわかったため、C3DSはβ-ラクタマーゼの非存在下で直接的な直接的な直接的な直接的な誘発性を示しています。肺炎球菌の存在下でのピロC3Dからの放出は確認されていませんが、化合物の抗肺炎球菌作用は、媒介効果ではなく、β-ラクタム成分からのみ発生することが示されました。この化合物は、Azithoccal感染症を治療するための新しい薬剤としてのC3DSの可能性を強調している、アジスロマイシンと同様の効力を示し、アジスロマイシンと同様の効力を示しました。

Bacterial biofilms show high tolerance towards antibiotics and are a significant problem in clinical settings where they are a primary cause of chronic infections. Novel therapeutic strategies are needed to improve anti-biofilm efficacy and support reduction in antibiotic use. Treatment with exogenous nitric oxide (NO) has been shown to modulate bacterial signaling and metabolic processes that render biofilms more susceptible to antibiotics. We previously reported on cephalosporin-3'-diazeniumdiolates (C3Ds) as NO-donor prodrugs designed to selectively deliver NO to bacterial infection sites following reaction with β-lactamases. With structures based on cephalosporins, C3Ds could, in principal, also be triggered to release NO following β-lactam cleavage mediated by transpeptidases/penicillin-binding proteins (PBPs), the antibacterial target of cephalosporin antibiotics. Transpeptidase-reactive C3Ds could potentially show both NO-mediated anti-biofilm properties and intrinsic (β-lactam-mediated) antibacterial effects. This dual-activity concept was explored using Streptococcus pneumoniae, a species that lacks β-lactamases but relies on transpeptidases for cell-wall synthesis. Treatment with PYRRO-C3D (a representative C3D containing the diazeniumdiolate NO donor PYRRO-NO) was found to significantly reduce viability of planktonic and biofilm pneumococci, demonstrating that C3Ds can elicit direct, cephalosporin-like antibacterial activity in the absence of β-lactamases. While NO release from PYRRO-C3D in the presence of pneumococci was confirmed, the anti-pneumococcal action of the compound was shown to arise exclusively from the β-lactam component and not through NO-mediated effects. The compound showed similar potency to amoxicillin against S. pneumoniae biofilms and greater efficacy than azithromycin, highlighting the potential of C3Ds as new agents for treating pneumococcal infections.