LSD1およびMTORの薬理学的阻害は、鎌状赤血球疾患の赤血球のミトコンドリア維持と関連ROSレベルを低下させる

鎌状赤血球疾患（SCD）は、デオキシゲン化するとヘモグロビンを重合しやすくする点突然変異によって引き起こされる遺伝性血中障害であり、世界中の何百万人もの人々に影響を与えます。SCDの症状には、慢性溶血性貧血、炎症、痛みを伴う血管閉塞性危機、多系統の臓器損傷、平均寿命の減少が含まれます。SCDの病態生理の一部は、SCD赤血球（RBC）の細胞内反応性酸素種（ROS）の過剰な形成であり、溶血を加速します。通常のRBC前駆体は、末端分化プロセス中にミトコンドリアを排除します。驚くべきことに、健康な人と比較してSCD患者の血液サンプルでミトコンドリアを保持するRBCの割合が増加したことが観察されました。さらに、実験的なSCDマウスモデルを使用して、SCDの過剰なレベルのROSがこの異常なミトコンドリア保持に関連していることを実証します。興味深いことに、LSD1阻害剤、RN-1、およびラパマイシン（MTOR）阻害剤の乳頭誘導剤哺乳類標的、シロリムスはRBC寿命を増加させ、SCDマウスモデルのミトコンドリア保持RBCの還元と並行してROS蓄積を減少させました。さらに、RN-1で処理したSCDマウスの遺伝子発現分析は、マイトファジー遺伝子の発現の増加を示しました。私たちの発見は、ミトコンドリア保持RBCの減少が、SCDの過剰なROSを防ぐための新しい治療アプローチを提供する可能性があることを示唆しています。

Sickle cell disease (SCD), an inherited blood disorder caused by a point mutation that renders hemoglobin susceptible to polymerization when deoxygenated, affects millions of people worldwide. Manifestations of SCD include chronic hemolytic anemia, inflammation, painful vaso-occlusive crises, multisystem organ damage, and reduced life expectancy. Part of SCD pathophysiology is the excessive formation of intracellular reactive oxygen species (ROS) in SCD red blood cells (RBCs), which accelerates their hemolysis. Normal RBC precursors eliminate their mitochondria during the terminal differentiation process. Strikingly, we observed an increased percentage of RBCs retaining mitochondria in SCD patient blood samples compared with healthy individuals. In addition, using an experimental SCD mouse model, we demonstrate that excessive levels of ROS in SCD are associated with this abnormal mitochondrial retention. Interestingly, the LSD1 inhibitor, RN-1, and the mitophagy-inducing agent mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor, sirolimus, increased RBC lifespan and reduced ROS accumulation in parallel with reducing mitochondria-retaining RBCs in the SCD mouse model. Furthermore, gene expression analysis of SCD mice treated with RN-1 showed increased expression of mitophagy genes. Our findings suggest that reduction of mitochondria-retaining RBCs may provide a new therapeutic approach to preventing excessive ROS in SCD.