イベルメクチンによる酒さの局所治療は、再構築およびex vivo皮膚モデルにおけるカテリシジン自然免疫メディエーター、LL-37およびKLK5の遺伝子発現を阻害することを阻害します

はじめに：自然免疫の調節不全を含む、酒さの病態生理学に関連している多くの固有および外因性要因が関連しています。高レベルのカテリシジン抗菌ペプチド（例：LL-37）が、酒さの患者の顔の皮膚に示されています。Cleavageの原因となるセリンプロテアーゼであるLL-37とKLK5の両方の過剰な産生は、酒さの病態生理学に役割を果たすことが示唆されています。イベルメクチン10 mg/gクリームは、酒さの炎症性病変の治療を指定されており、二重の抗寄生虫および抗炎症特性を有すると報告されています。しかし、酒さの治療におけるイベルメクチンクリームの作用の正確なメカニズムは不明です。 方法：この研究は、KLK5の発現に対するイベルメクチンの効果と、その後のカテリシジンの成熟プロセスに対する影響を評価することを目的としています。実験的研究は、正常なヒトの表皮角化細胞（NHEK）、ヒトの表皮（RHE）の再構築（1α、25-ジヒドロキシビタミンD3）で刺激されたヒト皮膚のin vivoで実施されました。 結果：結果は、イベルメクチンがカルシトリオールで刺激されたNHEK細胞におけるKLK5およびcAMP遺伝子発現とタンパク質分泌を阻害できることを示しています。これらの結果は、皮膚の3Dモデルで確認されました（rheおよび皮膚ex vivo）。イベルメクチンの抗炎症効果は、NHEK細胞からのIL-8、IL-6およびMCP-1（CCL2）分泌の阻害と関連していた。 結論：これらの結果は、イベルメクチンが表皮におけるKLK5遺伝子発現の阻害を通じて、異常なLL-37処理によって引き起こされる酒さの炎症効果を防ぐことができることを示唆しています。 資金調達：ネスレスキンヘルスR＆D。

INTRODUCTION: Numerous intrinsic and extrinsic factors have been associated with the pathophysiology of rosacea, including dysregulation of innate immunity. A high level of cathelicidin antimicrobial peptides (e.g., LL-37) has been shown in the facial skin of patients with rosacea. Excessive production of both LL-37 and KLK5, the serine protease responsible for its cleavage, has been suggested to play a role in the pathophysiology of rosacea. Ivermectin 10 mg/g cream, indicated for the treatment of inflammatory lesions of rosacea, is reported to have dual anti-parasitic and anti-inflammatory properties. However, the exact mechanism of action of ivermectin cream in the treatment of rosacea is unknown. METHODS: This study aimed to evaluate the effect of ivermectin on the expression of KLK5 and the subsequent effect on the maturation process of cathelicidins. Experimental studies were performed either on normal human epidermal keratinocytes (NHEK), reconstructed human epidermis (RHE) or on human skin ex vivo stimulated with calcitriol (1α,25-dihydroxyvitamin D3), which is known to induce KLK5 and LL-37 expression. RESULTS: The results show that ivermectin is able to inhibit KLK5 and CAMP gene expression and protein secretion in NHEK cells stimulated with calcitriol. Those results were confirmed in 3D models of the skin (RHE and skin ex vivo). The anti-inflammatory effects of ivermectin were associated with an inhibition of IL-8, IL-6 and MCP-1 (CCL2) secretion from NHEK cells. CONCLUSIONS: These results suggest that ivermectin can prevent the inflammatory effects of rosacea triggered by abnormal LL-37 processing, through the inhibition of KLK5 gene expression in the epidermis. FUNDING: Nestlé Skin Health R&D.