重度のステロイド耐性喘息におけるNLRP3インフラマソームを介したIL-1β依存性応答の役割

理論的根拠：重度のステロイド耐性喘息は、喘息療法の主要な満たされていないニーズです。病気の不均一性と病原性メカニズムの理解不良は、治療標的の特定を妨げます。過剰なヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体ファミリー、ピリンドメイン含有3（NLRP3）インフラマソームおよび併用IL-1β応答は、慢性閉塞性肺疾患、呼吸器感染症、好中球性喘息で発生します。しかし、病因への直接的な貢献、関与するメカニズム、および治療的ターゲティングの可能性は、よく理解されていないままであり、重度のステロイド耐性喘息では不明です。 目的：重度のステロイド耐性喘息におけるNLRP3インフラマソームとIL-1βの役割と治療的ターゲティングを調査する。 方法：クラミジアと血液呼吸感染症を介した卵形誘発性、ステロイド耐性アレルギー性気道疾患のマウスモデルを開発しました。これらのモデルは、気道好中球の上昇、NLRP3インフラマソームおよびIL-1β応答など、人間の病気の特徴を共有しています。NLRP3インフラマソーム、カスパーゼ-1、および実験的な重度のステロイド耐性喘息におけるIL-1β応答のターゲティングの役割と可能性を、高度に選択的なNLRP3阻害剤MCC950を使用して検査しました。特定のカスパーゼ-1阻害剤AC-YVAD-CHO;抗IL-1β抗体を中和する。IL-1β誘発性好中球性炎症の役割は、IL-1βおよび抗Ly6gを使用して調べられました。 測定と主な結果：クラミジアとヘモフィルス感染症は、ステロイド耐性好中球性炎症と気道の膨張性を促進するNLRP3、カスパーゼ-1、IL-1β応答を増加させます。ヒト喘息における好中球気道炎症、疾患の重症度、およびステロイド耐性は、NLRP3およびIL-1βの発現と相関しています。抗IL-1β、AC-YVAD-CHO、およびMCC950による治療は、MICEのIL-1β応答とマウスの疾患の重要なステロイド耐性特徴を抑制しましたが、IL-1β投与はこれらの特徴を再現しました。好中球の枯渇は、IL-1β誘発ステロイド耐性気道の高反応性を抑制しました。 結論：NLRP3インフラマソーム応答は、実験的な重度のステロイド耐性喘息を促進し、この疾患の潜在的な治療標的です。

RATIONALE: Severe, steroid-resistant asthma is the major unmet need in asthma therapy. Disease heterogeneity and poor understanding of pathogenic mechanisms hampers the identification of therapeutic targets. Excessive nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family, pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome and concomitant IL-1β responses occur in chronic obstructive pulmonary disease, respiratory infections, and neutrophilic asthma. However, the direct contributions to pathogenesis, mechanisms involved, and potential for therapeutic targeting remain poorly understood, and are unknown in severe, steroid-resistant asthma. OBJECTIVES: To investigate the roles and therapeutic targeting of the NLRP3 inflammasome and IL-1β in severe, steroid-resistant asthma. METHODS: We developed mouse models of Chlamydia and Haemophilus respiratory infection-mediated, ovalbumin-induced severe, steroid-resistant allergic airway disease. These models share the hallmark features of human disease, including elevated airway neutrophils, and NLRP3 inflammasome and IL-1β responses. The roles and potential for targeting of NLRP3 inflammasome, caspase-1, and IL-1β responses in experimental severe, steroid-resistant asthma were examined using a highly selective NLRP3 inhibitor, MCC950; the specific caspase-1 inhibitor Ac-YVAD-cho; and neutralizing anti-IL-1β antibody. Roles for IL-1β-induced neutrophilic inflammation were examined using IL-1β and anti-Ly6G. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Chlamydia and Haemophilus infections increase NLRP3, caspase-1, IL-1β responses that drive steroid-resistant neutrophilic inflammation and airway hyperresponsiveness. Neutrophilic airway inflammation, disease severity, and steroid resistance in human asthma correlate with NLRP3 and IL-1β expression. Treatment with anti-IL-1β, Ac-YVAD-cho, and MCC950 suppressed IL-1β responses and the important steroid-resistant features of disease in mice, whereas IL-1β administration recapitulated these features. Neutrophil depletion suppressed IL-1β-induced steroid-resistant airway hyperresponsiveness. CONCLUSIONS: NLRP3 inflammasome responses drive experimental severe, steroid-resistant asthma and are potential therapeutic targets in this disease.