ブラジルのランスヘッドピットバイパーからのLys49ミオトキシンは、調節されたATP放出を通じて痛みを誘発します

痛みを生成する動物の毒には、体性感覚および侵害受容シグナル伝達経路を研究および操作するために活用できる進化的に磨かれた毒素が含まれています。機能的なスクリーンから、ブラジルのランスヘッドピットViper（Bothrops Moojeni）の分泌されたホスホリパーゼA2（SPLA2）のようなタンパク質Bomotxを特定しました。Bomotxは、未知のメカニズムを介して筋管からのATP放出を促進することが示されているLys49筋毒素のグループと密接に関連しています。ここでは、BomotxがATP放出を介して感覚ニューロンのコホートを励起し、P2X2および/またはP2X3プリン作動性受容体の活性化を介して励起することを示します。毒素誘発ATP放出の下流のメディエーターとしてパネキシンヘミチャネルをサポートするために、薬理学的および電気生理学的証拠を提供します。行動レベルでは、Bomotxは非神経発生炎症性疼痛、熱痛症、および機械的異痛症を誘発し、後者はプリン作動性シグナル伝達に完全に依存しています。したがって、侵害受容における調節された内因性ヌクレオチド放出の役割を明らかにし、ラテンアメリカにおけるヘビ関連の死亡と負傷の大部分を原因とするBOLTOROPS種からの痛みを誘発するLys49ミオトキシンの詳細なメカニズムを提供します。

Pain-producing animal venoms contain evolutionarily honed toxins that can be exploited to study and manipulate somatosensory and nociceptive signaling pathways. From a functional screen, we have identified a secreted phospholipase A2 (sPLA2)-like protein, BomoTx, from the Brazilian lancehead pit viper (Bothrops moojeni). BomoTx is closely related to a group of Lys49 myotoxins that have been shown to promote ATP release from myotubes through an unknown mechanism. Here we show that BomoTx excites a cohort of sensory neurons via ATP release and consequent activation of P2X2 and/or P2X3 purinergic receptors. We provide pharmacological and electrophysiological evidence to support pannexin hemichannels as downstream mediators of toxin-evoked ATP release. At the behavioral level, BomoTx elicits nonneurogenic inflammatory pain, thermal hyperalgesia, and mechanical allodynia, of which the latter is completely dependent on purinergic signaling. Thus, we reveal a role of regulated endogenous nucleotide release in nociception and provide a detailed mechanism of a pain-inducing Lys49 myotoxin from Bothrops species, which are responsible for the majority of snake-related deaths and injuries in Latin America.