炎症性腸疾患におけるスフィンゴシン-1-リン酸の調節

潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患（IBD）は、消化管に不適切な免疫反応を伴い、さまざまな障害症状を引き起こします。モノクローナル抗体（抗腫瘍壊死因子、抗インテグリン、抗インタールキン-23）の出現がIBD管理に革命をもたらしました。それにもかかわらず、これらの薬剤は、免疫原性の可能性を秘めていますが、時間の経過とともに高い反応損失と疾患の再発率に関連しています。また、生産コストが高いことにも関連しています。スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、膜由来のリゾホスリン脂質シグナル伝達分子であり、主にS1P1-S1P5受容体の細胞外活性化を介して、生理学的および病態生理学的プロセスの広大な配列に関与しています。S1P1、S1P4、およびS1P5は免疫系の調節に関与していますが、S1P2およびS1P3は心血管、肺、および理論的癌関連のリスクに関連している可能性があります。炎症状態のS1P受容体の標的化は、多発性硬化症の再発型について、非選択的S1P変調器フィンゴリモッドの承認につながる臨床試験で成功しています。ただし、この非選択的S1Pモジュレーターと深刻な有害事象との関連は、より選択的なS1P受容体モジュレーターを開発する理由を提供します。最近まで、S1P受容体の選択性が異なる3つのS1Pモジュレーターは、IBD：Ozanimod（RPC1063）、Etrasimod（APD334）およびAmiselimod（MT-1303）の臨床発達中でした。Amiselimodの開発は、現在、そのポートフォリオの他の薬物に焦点を当てているため、停止されています。第2相試金試験の奨励された結果に続いて、中等度から重度の潰瘍性大腸炎患者におけるS1P変調器オザニモドの第3相試験が進行中です。エトラシモッドは、潰瘍性大腸炎の第2相試験でもテストされています。これらのパイプライン薬は経口投与することができ、IBDの注射可能な生物学的療法による治療不全につながる可能性のある抗薬物抗体の形成を回避する可能性があります。進行中の臨床試験からのデータは、S1Pモジュレーターの選択性とIBDにおけるその安全性と有効性との関係、およびIBDの臨床装備の潜在的な場所を確立します。

Inflammatory bowel diseases (IBD), including ulcerative colitis and Crohn's disease, involve an inappropriate immune reaction in the digestive tract, causing a variety of disabling symptoms. The advent of monoclonal antibodies (anti-tumor necrosis factor, anti-integrin, anti-interleukin -23) has revolutionized IBD management. Nevertheless, these agents, with potential for immunogenicity, are associated with high rates of response loss and disease relapse over time. They are also associated with high production costs. Sphingosine-1-phosphate (S1P), a membrane-derived lysophospholipid signaling molecule, is implicated in a vast array of physiological and pathophysiological processes, primarily via extracellular activation of S1P1-S1P5 receptors. S1P1, S1P4 and S1P5 are involved in regulation of the immune system, while S1P2 and S1P3 may be associated with cardiovascular, pulmonary, and theoretical cancer-related risks. Targeting S1P receptors for inflammatory conditions has been successful in clinical trials leading to approval of the non-selective S1P modulator, fingolimod, for relapsing forms of multiple sclerosis. However, the association of this non-selective S1P modulator with serious adverse events provides the rationale for developing more selective S1P receptor modulators. Until recently, three S1P modulators with differing selectivity for S1P receptors were in clinical development for IBD: ozanimod (RPC1063), etrasimod (APD334) and amiselimod (MT-1303). The development of amiselimod has been stopped as Biogen are currently focusing on other drugs in its portfolio. Following encouraging results from the Phase 2 TOUCHSTONE trial, a Phase 3 trial of the S1P modulator ozanimod in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis is ongoing. Etrasimod is also being tested in a phase 2 trial in ulcerative colitis. These pipeline medications can be administered orally and may avoid the formation of anti-drug antibodies that can lead to treatment failure with injectable biologic therapies for IBD. Data from ongoing clinical trials will establish the relationship between the selectivity of S1P modulators and their safety and efficacy in IBD, as well as their potential place in the clinical armamentarium for IBD.