CD47/SIRPα軸を標的とする癌免疫療法

がん免疫療法の成功は、新しい免疫療法の標的を特定することに大きな関心をもたらしました。現在まで、治療の大部分は、CTLA-4とPD-1/PD-L1軸を標的とする薬剤を含む、癌を攻撃するための適応免疫系の刺激に焦点を合わせてきました。しかし、マクロファージやその他の骨髄性免疫細胞は、癌免疫療法のエフェクターとして多くの有望を提供します。CD47/シグナル調節タンパク質アルファ（SIRPα）軸は、骨髄細胞の活性化の重要な調節因子であり、骨髄特異的免疫チェックポイントとしてより広範な役割を果たします。CD47は、さまざまな種類の癌で高度に発現されており、マクロファージや他の骨髄細胞上のSIRPαを介して阻害シグナルを伝達します。多様な前臨床モデルでは、CD47/SIRPα軸をブロックする治療は、in vitroおよびin vivoでの抗腫瘍免疫応答で癌細胞の食作用を刺激します。CD47/SIRPα軸を標的とする多くの治療薬は、前臨床および臨床調査中です。これらには、抗CD47抗体、操作された受容体デコイ、抗シルプα抗体、および双極性剤が含まれます。これらの治療薬は、薬力学、薬物動態、毒物学的特性が異なります。抗CD47抗体と組換えSIRPαタンパク質を使用した固体および血液学的悪性腫瘍の両方で臨床試験が進行中です。CD47/SIRPα軸は腫瘍陽性抗体の有効性も制限するため、追加の試験では、リツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブなどのエージェントとの潜在的な相乗効果を調べます。CD47/SIRPαブロッキング剤に応答した食作用は、抗原の吸収と症状をもたらし、それによって生来の適応免疫系をリンクします。したがって、CD47/SIRPαブロッキング療法は、適応免疫系を標的とする免疫チェックポイント阻害剤と相乗する可能性があります。マクロファージの食作用と活性化の重要な調節因子として、CD47/SIRPαブロッキング療法の潜在的な応用は、ヒトがんを超えています。それらは、感染症の治療、幹細胞移植の条件付け、および他の多くの臨床的適応に役立つ可能性があります。

The success of cancer immunotherapy has generated tremendous interest in identifying new immunotherapeutic targets. To date, the majority of therapies have focussed on stimulating the adaptive immune system to attack cancer, including agents targeting CTLA-4 and the PD-1/PD-L1 axis. However, macrophages and other myeloid immune cells offer much promise as effectors of cancer immunotherapy. The CD47/signal regulatory protein alpha (SIRPα) axis is a critical regulator of myeloid cell activation and serves a broader role as a myeloid-specific immune checkpoint. CD47 is highly expressed on many different types of cancer, and it transduces inhibitory signals through SIRPα on macrophages and other myeloid cells. In a diverse range of preclinical models, therapies that block the CD47/SIRPα axis stimulate phagocytosis of cancer cells in vitro and anti-tumour immune responses in vivo. A number of therapeutics that target the CD47/SIRPα axis are under preclinical and clinical investigation. These include anti-CD47 antibodies, engineered receptor decoys, anti-SIRPα antibodies and bispecific agents. These therapeutics differ in their pharmacodynamic, pharmacokinetic and toxicological properties. Clinical trials are underway for both solid and haematologic malignancies using anti-CD47 antibodies and recombinant SIRPα proteins. Since the CD47/SIRPα axis also limits the efficacy of tumour-opsonising antibodies, additional trials will examine their potential synergy with agents such as rituximab, cetuximab and trastuzumab. Phagocytosis in response to CD47/SIRPα-blocking agents results in antigen uptake and presentation, thereby linking the innate and adaptive immune systems. CD47/SIRPα blocking therapies may therefore synergise with immune checkpoint inhibitors that target the adaptive immune system. As a critical regulator of macrophage phagocytosis and activation, the potential applications of CD47/SIRPα blocking therapies extend beyond human cancer. They may be useful for the treatment of infectious disease, conditioning for stem cell transplant, and many other clinical indications.