レスベラトロールは、ヒトリウマチ関節炎滑膜線維芽細胞におけるAP-1およびNF-κBのアセチル化を抑制することにより、BK誘発COX-2転写を阻害します

ブラジキニン（BK）は、関節リウマチ（RA）の炎症を誘発します。レスベラトロールは、転写因子の脱アセチル化ヒストンを介して炎症を調節できるSIRT1の強力な活性化因子です。ここでは、ヒトリウマチ関節炎滑膜線維芽細胞（RASF）のレスベラトロール/SIRT1によって調節されるBK誘発COX-2発現の根底にあるメカニズムを調査しました。BK誘発性COX-2タンパク質およびPGE2合成に関連するmRNA発現、およびプロモーター活性はB2R受容体を介して媒介されることがわかりました。これは、選択的B2R拮抗薬HOE140またはB2R siRNAによるトランスフェクションによって減衰しました。BK誘発反応は、それぞれの阻害剤またはsiRNAによって阻害されたPKCμ、MAPK、AP-1、およびNF-κBを介して媒介されました。レスベラトロールによるSIRT1のアップレギュレーションは、RASFのAP-1およびNF-κBとCOX-2プロモーターとの相互作用を阻害することにより、BK誘発COX-2/PGE2産生を抑制しました。BK誘発COX-2/PGE2発現は、B2R-PKCμ依存性マップ、AP-1、およびNF-κBカスケードを介して媒介されます。レスベラトロールは、p65、C-Jun、およびFOSのリン酸化とアセチル化を阻害し、COX-2プロモーターへの結合を減少させ、それによりCOX-2発現を減衰させました。したがって、レスベラトロールは、炎症性関節炎の治療のための有望な治療介入である可能性があります。

Bradykinin (BK) induces inflammation in rheumatoid arthritis (RA). Resveratrol is a potent activator of Sirt1 which could modulate inflammation through deacetylating histones of transcription factors. Here, we investigated the mechanisms underlying BK-induced COX-2 expression which is modulated by resveratrol/Sirt1 in human rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASFs). We found that BK-induced COX-2 protein and mRNA expression associated with PGE2 synthesis, and promoter activity was mediated through B2R receptors, which were attenuated by selective B2R antagonist Hoe140 or transfection with B2R siRNA. BK-induced responses were mediated through PKCμ, MAPKs, AP-1 and NF-κB which were inhibited by their respective inhibitors or siRNAs. Up-regulation of Sirt1 by resveratrol suppressed the BK-induced COX-2/PGE2 production through inhibiting the interaction of AP-1 and NF-κB with COX-2 promoter in RASFs. BK-induced COX-2/PGE2 expression is mediated through a B2R-PKCμ-dependent MAPKs, AP-1, and NF-κB cascade. Resveratrol inhibited the phosphorylation and acetylation of p65, c-Jun, and Fos and reduced the binding to the COX-2 promoter, thereby attenuated the COX-2 expression. Therefore, resveratrol may be a promising therapeutic intervention for treatment of inflammatory arthritis.