アスタキサンチン減衰圧力過負荷誘発性心機能障害および心筋線維症：SIRT1を活性化することにより、

背景：心筋線維症は心機能障害に寄与します。カロテノイドファミリーのメンバーであるアスタキサンチン（AST）はよく知られている抗酸化物質ですが、心筋線維症の基礎となるメカニズムに対するその効果はよく理解されていません。 方法：in vivoでは、心筋線維症と心機能障害が横方向の大動脈収縮（TAC）を使用して誘導されました。ASTは、手術後12週間マウスに投与されました。in vitroでは、形質転換成長因子β1（TGF-β1）を使用して、ヒトの心線維芽細胞（HCF）を刺激しました。EX-527（6-クロロ-2、3、4、9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-1-カルボキサミド）およびSIRT1 siRNAを使用して、それぞれin vivoおよびin vitroでSIRT1を阻害しました。心機能と線維症に対するASTの影響が決定されました。SIRT1の発現と活動を測定して、その効果の根底にあるメカニズムを調査しました。 結果：ASTは心機能を改善し、線維症を減衰させました。SMAD2およびSMAD3を含む受容体活性化スマド（R-SMAD）は、これらのプロセスで重要な役割を果たしました。TAC手術誘発性リン酸化およびアセチル化R-Smadの発現の増加は、ASTによる治療により減衰し、R-Smadの転座と転写活性も抑制されました。これらの効果には、SIRT1の発現と活動の増加が伴いました。SIRT1を阻害すると、R-SMADのアセチル化と転写活性が減衰しましたが、リン酸化と転座は減衰しませんでした。 結論：我々のデータは、ASTが心機能を改善し、R-SMADのリン酸化と脱アセチル化を減少させることにより線維症を減衰させることを示しています。SIRT1は、R-SMADのアセチル化を減らすことにより、ASTの保護機能に貢献します。 一般的な重要性：これらのデータは、ASTが心機能障害および心筋線維症の予防/治療薬として有用である可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: Myocardial fibrosis contributes to cardiac dysfunction. Astaxanthin (AST), a member of the carotenoid family, is a well-known antioxidant, but its effect on and underlying mechanisms in myocardial fibrosis are poorly understood. METHODS: In vivo, myocardial fibrosis and cardiac dysfunction were induced using transverse aortic constriction (TAC). AST was administered to mice for 12weeks post-surgery. In vitro, transforming growth factor β1 (TGF-β1) was used to stimulate human cardiac fibroblasts (HCFs). EX-527 (6-chloro-2, 3, 4, 9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide) and SIRT1 siRNA were used to inhibit SIRT1 in vivo and in vitro, respectively. The effects of AST on cardiac function and fibrosis were determined. SIRT1 expression and activity were measured to explore the mechanisms underlying its effects. RESULTS: AST improved cardiac function and attenuated fibrosis. Receptor activated-SMADs (R-SMADs), including SMAD2 and SMAD3, played important roles in these processes. The TAC surgery-induced increases in the expression of phosphorylated and acetylated R-SMADs were attenuated by treatment with AST, the translocation and transcriptional activity of R-SMADs were also restrained. These effects were accompanied by an increase in the expression and activity of SIRT1. Inhibiting SIRT1 attenuated the acetylation and transcriptional activity of R-SMADs, but not their phosphorylation and translocation. CONCLUSIONS: Our data demonstrate that AST improves cardiac function and attenuates fibrosis by decreasing phosphorylation and deacetylation of R-SMADs. SIRT1 contributes to AST's protective function by reducing acetylation of R-SMADs. GENERAL SIGNIFICANCE: These data suggest that AST may be useful as a preventive/therapeutic agent for cardiac dysfunction and myocardial fibrosis.