腫瘍特異的送達と放出のためのマメ科療法4アームポリ（エチレングリコール） - ドキソルビシンコンジュゲート

非標識：従来の化学療法戦略は、小分子細胞毒性薬の癌細胞に対する選択的に低いため、通常の組織に望ましくない毒性副作用が存在します。標的送達を実現し、細胞毒性薬の腫瘍組織の特異性を高めるための1つの考慮された方法は、環境に敏感なメカニズムを介して輸送および排出することです。この研究では、新規酵素感受性ポリマー - ドキソルビシンコンジュゲートを腫瘍特異的行動で化学療法薬を送達するように設計され、腫瘍組織で選択的に活性化されました。簡単に言えば、ドキソルビシン（DOX）は、テトラペプチドリンカー、アラニン - アラニン - アスパラギン - ロイシン（AANL）を介してカルボン末端4-armポリ（エチレングリコール）に結合しました。植物、哺乳類に提示され、ヒト腫瘍組織でも高度に発現されていることがわかりました。以下、ポリマードックスコンジュゲートは、4アームPEG-AANL-DOXと呼ばれていました。動的レーザー散乱（DLS）および透過型電子顕微鏡（TEM）測定により、4アームPEG-AANL-DOXが水溶液中のミセルに自己組織化できることが示されました。薬物放出およびin vitro細胞毒性の研究により、4腕のPEG-AANL-DOXがマメ科植物によって切断される可能性があることが明らかになりました。ex vivo dox蛍光イメージング測定により、4アームPEG-AANL-DOXは、遊離DOX・HClと比較して腫瘍標的送達が改善されたことが実証されました。MDA-MB-435腫瘍を搭載したヌードマウスに関する生体内研究では、4アームPEG-AANL-DOXが遊離DOX・HCLと同等の抗がん有効性を持っているが、体重変化によって測定された通常の組織に対するDOX関連の毒性はないことが明らかになりました。組織学的評価は、4腕のPEG-AANL-DOXが癌治療の治療指数を改善したことを示しています。 重要な声明：ここでは、ポリマードックスコンジュゲート（4-ARM PEG-AANL-DOX）へのマメ科療法が癒される可能性のある指示を通じて、新しい腫瘍環境に敏感な送達システムの構築について説明します。この特定の設計戦略により、ポリマードックスコンジュゲートを腫瘍特異的な方法で送達し、腫瘍微小環境で選択的に活性化できるため、腫瘍特異的送達と腫瘍内微小環境トリガーの放出システムの利点を組み合わせることができます。

UNLABELLED: Traditional chemotherapy strategy exists undesirable toxic side-effects to normal tissues due to the low selectively to cancer cells of micromolecule cytotoxic drugs. One considered method to realizing the targeted delivery and increasing the specificity to tumor tissues of the cytotoxic drug is to transporting and discharging it through an environment-sensitive mechanism. In this study, a novel enzyme-sensitive polymer-doxorubicin conjugate was designed to delivery chemotherapeutic drug in a tumor-specific behavior and selectively activated in tumor tissue. Briefly, doxorubicin (DOX) was conjugated to carboxyl-terminated 4-arm poly(ethylene glycol) through a tetrapeptide linker, alanine-alanine-asparagine-leucine (AANL), which was one of the substrates of legumain, an asparaginyl endopeptidase that was found presented in plants, mammals and also highly expressed in human tumor tissues. Hereinafter, the polymer-DOX conjugate was termed as 4-arm PEG-AANL-DOX. Dynamic laser scattering (DLS) and transmission electron microscopy (TEM) measurements indicated that the 4-arm PEG-AANL-DOX could self-assemble into micelles in aqueous solution. Drug release and in vitro cytotoxicity studies revealed that the 4-arm PEG-AANL-DOX could be cleaved by legumain. Ex vivo DOX fluorescence imaging measurements demonstrated that the 4-arm PEG-AANL-DOX had an improved tumor-targeting delivery as compared with the free DOX·HCl. In vivo studies on nude mice bearing MDA-MB-435 tumors revealed that the 4-arm PEG-AANL-DOX had a comparable anticancer efficacy with the free DOX·HCl but without DOX-related toxicities to normal tissues as measured by body weight change and histological assessments, indicating that the 4-arm PEG-AANL-DOX had an improved therapeutic index for cancer therapy. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Herein we describe the construction of a novel tumor environment-sensitive delivery system through the instruction of a legumain-cleavable linkage to a polymer-DOX conjugate (4-arm PEG-AANL-DOX). This particular design strategy allows for polymer-DOX conjugates to be delivered in a tumor-specific manner and selectively activable in tumor microenvironment so that it can combine the advantages of tumor-specific delivery and tumor intracellular microenvironment-triggered release systems.