KIF1A遺伝子の運動ドメインの外側の化合物ヘテロ接合変異によって引き起こされる遺伝性痙性対麻痺

背景と目的：遺伝性痙性対麻痺は、臨床的および遺伝的に不均一なグループであり、まれで遺伝性障害のグループであり、（複雑）または（純粋な）追加の神経症状を持つ上部運動ニューロン症候群を引き起こします。KIF1A遺伝子の変異は、いくつかのケースで、遺伝性痙攣対麻痺（SPG30）の劣性および支配的な形態とすでに関連しています。 方法：研究に含まれるすべての家族が神経学的に検査されました。影響を受けた個人では、責任者の候補遺伝子を特定するために、全クロバイのシーケンスが使用されました。家族性の分離を検証するために、従来のサンガーシーケンスが実施されました。 結果：2人の影響を受けた兄弟を持つマケドニア起源のファミリー。1人はゆっくりと進行し、もう1人はより複雑で急速に進行している遺伝性痙性対麻痺を患っています。両方の罹患者で、KIF1A遺伝子の運動ドメイン外の2つの新規病原性変異が見つかりました（NM_001244008.1：C.2909G> A、P.ARG970HISおよびC.1214DUP、P.ASN405LySFS*40）常染色体劣性SPG30の診断を確立する家族。 結論：このレポートは、遺伝子の運動ドメインの外側の変異が（劣性）SPG30を引き起こし、KIF1A関連疾患の遺伝子型 - 表現型関連を拡張できるという最初の証拠を提供します。

BACKGROUND AND PURPOSE: Hereditary spastic paraplegia is a clinically and genetically heterogeneous group of rare, inherited disorders causing an upper motor neuron syndrome with (complex) or without (pure) additional neurological symptoms. Mutations in the KIF1A gene have already been associated with recessive and dominant forms of hereditary spastic paraplegia (SPG30) in a few cases. METHODS: All family members included in the study were examined neurologically. Whole-exome sequencing was used in affected individuals to identify the responsible candidate gene. Conventional Sanger sequencing was conducted to validate familial segregation. RESULTS: A family of Macedonian origin with two affected siblings, one with slowly progressive and the other one with a more complex and rapidly progressing hereditary spastic paraplegia is reported. In both affected individuals, two novel pathogenic mutations outside the motor domain of the KIF1A gene were found (NM_001244008.1:c.2909G>A, p.Arg970His and c.1214dup, p.Asn405Lysfs*40) that segregate with the disease within the family establishing the diagnosis of autosomal recessive SPG30. CONCLUSIONS: This report provides the first evidence that mutations outside the motor domain of the gene can cause (recessive) SPG30 and extends the genotype-phenotype association for KIF1A-related diseases.