可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤と活性化因子の抗線維化効果：前臨床証拠のレビュー

現在、NO-SGC-CGMPシグナル伝達システムが、ほとんどすべての考えられる臓器システムで多くの異なる生理学的機能を媒介することが十分に確立されています。これは、駆動型のCGMP産生が拡張、拡張、血管平滑筋増殖の阻害、白血球動員の遮断、抗血小板活性を含む細胞保護および抗アテロジェンの効果を及ぼす心血管系で最も特徴付けられています。したがって、機能不全のNO-SGC-CGMP媒介シグナル伝達は、多くの心血管疾患および非核生成疾患の根本的な病態生理学的原因として認識されています。NOによってトリガーされたシグナル伝達経路におけるSGCの基本的な役割により、ヘム含有およびヘムフリーのSGC、いわゆる「SGCアクティベーター」および「SGC刺激装置の両方）の両方を直接刺激する新しいSGC「モジュレーター」が特定されています。'、 それぞれ。この新しいSGCの「モジュレーター」ファミリーの有益な効果は、血管拡張を超えて及び、肺動脈高血圧症以外の他の心血管疾患におけるそれらの可能性は有望です。高血圧と心不全の動物モデルでは、血行動態効果とは無関係にリノ保護効果、心臓線維症、減衰肥大の減衰が示されています。近年、SGCモジュレーターによるCGMPの増加が、皮膚だけでなく、さまざまな臓器や皮膚に直接的な抗線維性効果を発揮することが明らかになりました。このレビューでは、慢性腎、心臓、肝臓、肺線維症などのさまざまな線維性障害、ならびに硬化症および創傷治癒を含むさまざまな線維性障害のin vitro前およびin vivo研究の概要を提供します。さらに、このレビューは、SGC「モジュレーター」の新しい作用モードの証拠と、肺線維症や皮膚線維症などの線維性障害の治療における臨床的調査への影響を提供します。

It is now well established that the NO-sGC-cGMP signal transduction system mediates many different physiological functions in almost every conceivable organ system; this has been best characterized in the cardiovascular system where NO-driven cGMP production exerts a plethora of cytoprotective and anti-atherogenic effects, including dilatation, inhibition of vascular smooth muscle proliferation, blockade of leukocyte recruitment, and anti-platelet activity. Accordingly, dysfunctional NO-sGC-cGMP mediated signaling is perceived as the underlying pathophysiological cause of many cardiovascular and non-cardiovascular diseases. Due to the fundamental role of sGC in the signaling pathways triggered by NO, novel sGC 'modulators' have been identified that directly stimulate both heme-containing as well as heme-free sGC, the so-called 'sGC activators' and 'sGC stimulators', respectively. The beneficial effects of this new family of sGC 'modulators' extend beyond vasodilation, and their potential in other cardiovascular diseases aside from pulmonary arterial hypertension is promising. In animal models of hypertension and heart failure, reno-protective effects, attenuated cardiac fibrosis, and attenuated hypertrophy independent of hemodynamic effects have been shown. During recent years it has become obvious that cGMP increase by sGC modulators exerts direct antifibrotic efficacy in various organs as well as the skin. This review will provide an overview of the preclinical in vitro and in vivo studies for different fibrotic disorders including chronic renal, cardiac, liver, and lung fibrosis, as well as sclerosis and wound healing. Moreover, this review provides evidence for a new mode of action of sGC 'modulators' and its implication for clinical investigations in the treatment of fibrotic disorders such as pulmonary fibrosis and skin fibrosis.