ヒトトリオースリン酸イソメラーゼ遺伝子における変異の効果のシリコ予測：TPI欠乏の予測フレームワークに向けて

トリオースリン酸イソメラーゼ（TPI）欠乏はまれですが、非常に衰弱させる、遺伝性代謝疾患です。ほとんどすべての患者は重度の神経学的影響に苦しんでおり、最も深刻な影響を受けているのは、幼児期を超えて生きることはほとんどありません。ここでは、ヒト集団で発生することが知られている79の現在特徴のないTPIバリアントの調査とともに、病気に関連する十分に特徴付けられたバリアントに関するインシリコ研究について説明します。疾患関連変異の大部分は、二量体界面または活性部位に近いアミノ酸残基に影響を与えました。しかし、変化したアミノ酸残基の位置は、結果として生じる疾患の重症度を予測しませんでした。さまざまなプログラムを使用したタンパク質の安定性への影響の予測は、シーケンスの変動によって引き起こされる不安定性の程度と結果として生じる疾患の重症度との関係を示唆しています。疾患関連のバリエーションは、タンパク質の配列でよく保存されている残基に影響を与える傾向がありました。しかし、残留物の保存の程度は疾患の重症度を予測するものではありませんでした。79の特性化されていないバリアントの大部分は、タンパク質を不安定化すると予測され、しばしばよく保存されている残留物で発生するため、潜在的に疾患に関連しています。対応する変異のホモ接合性の個人は、TPI欠乏に苦しむ可能性が高いと予測しています。

Triose phosphate isomerase (TPI) deficiency is a rare, but highly debilitating, inherited metabolic disease. Almost all patients suffer severe neurological effects and the most severely affected are unlikely to live beyond early childhood. Here, we describe an in silico study into well-characterised variants which are associated with the disease alongside an investigation into 79 currently uncharacterised TPI variants which are known to occur in the human population. The majority of the disease-associated mutations affected amino acid residues close to the dimer interface or the active site. However, the location of the altered amino acid residue did not predict the severity of the resulting disease. Prediction of the effect on protein stability using a range of different programs suggested a relationship between the degree of instability caused by the sequence variation and the severity of the resulting disease. Disease-associated variations tended to affect well-conserved residues in the protein's sequence. However, the degree of conservation of the residue was not predictive of disease severity. The majority of the 79 uncharacterised variants are potentially associated with disease since they were predicted to destabilise the protein and often occur in well-conserved residues. We predict that individuals homozygous for the corresponding mutations would be likely to suffer from TPI deficiency.