薬剤によるミエロペルオキシダーゼの一酸化窒素オキシダーゼ活性の調節

白血球由来のヘム酵素ミエロペルオキシダーゼ（MPO）は、炎症中に細胞外で放出され、NOを直接酸化するか、無化する基質ラジカルを産生することにより、一酸化窒素（NO）の生体利用能を損ないます。ここでは、MPO基質/阻害剤または抗酸化物質としての活性を持つ構造的に多様な薬剤が、ヒト血漿および内因性MPO基質/抗酸化物質（チロシン、ウレート、アスコルビン酸）を含む生理学的モデルシステムにおけるMPO NOオキシダーゼ活性に対する効果についてスクリーニングされました。ヒドラジドベースの不可逆的/可逆的なMPO阻害剤（4-ABAH、イソニアジド）または鎌状赤血球貧血薬であるヒドロキシ尿素はすべて、MPOなしオキシダーゼ活性を促進しました。これには、ヒドラジド由来のラジカルによるMPO阻害や、薬物由来のラジカルがMPO代謝回転を刺激する能力によるMPO阻害に拮抗する能力が含まれ、MPOレドックス中間体または無化度ラジカルによる消費が増加しませんでした。対照的に、メカニズムに基づく不可逆的なMPO阻害剤2-シオキサンチンは、MPOの代謝回転を強く阻害し、消費なし。フェノール類のアセトアミノフェンとレスベラトロールは最初にMPOの離職と消費を増加させませんでしたが、H2O2を急速に枯渇させ、アスコルビルラジカルの形成を促進することで損失のない範囲を制限しました。ビタミンEアナログトロロックスは、アスコルビン酸枯渇した液体におけるMPO NOオキシダーゼ活性を、無消費チロシルおよび尿酸ラジカルを除去することにより、オキシダーゼ活性を阻害しました。テンポールと関連するニトロキシドは、MPO由来のアスコルビルラジカルを除去することにより、アスコルビン酸レプレット液の消費量を減少させませんでした。インドールまたはアポシニンは限界効果をもたらしました。運動学は、薬物活性の合理化された違いを分析し、MPO NOオキシダーゼ活性の改善された阻害のための基準を特定します。この研究は、広く使用されている薬剤が生理学的条件下でのオキシダーゼ活性に重要な意味を持っていることを明らかにしており、炎症中の生物学的利用能を維持するための新しい薬理学的戦略を強調しています。

The leukocyte-derived heme enzyme myeloperoxidase (MPO) is released extracellularly during inflammation and impairs nitric oxide (NO) bioavailability by directly oxidizing NO or producing NO-consuming substrate radicals. Here, structurally diverse pharmacological agents with activities as MPO substrates/inhibitors or antioxidants were screened for their effects on MPO NO oxidase activity in human plasma and physiological model systems containing endogenous MPO substrates/antioxidants (tyrosine, urate, ascorbate). Hydrazide-based irreversible/reversible MPO inhibitors (4-ABAH, isoniazid) or the sickle cell anaemia drug, hydroxyurea, all promoted MPO NO oxidase activity. This involved the capacity of NO to antagonize MPO inhibition by hydrazide-derived radicals and/or the ability of drug-derived radicals to stimulate MPO turnover thereby increasing NO consumption by MPO redox intermediates or NO-consuming radicals. In contrast, the mechanism-based irreversible MPO inhibitor 2-thioxanthine, potently inhibited MPO turnover and NO consumption. Although the phenolics acetaminophen and resveratrol initially increased MPO turnover and NO consumption, they limited the overall extent of NO loss by rapidly depleting H2O2 and promoting the formation of ascorbyl radicals, which inefficiently consume NO. The vitamin E analogue trolox inhibited MPO NO oxidase activity in ascorbate-depleted fluids by scavenging NO-consuming tyrosyl and urate radicals. Tempol and related nitroxides decreased NO consumption in ascorbate-replete fluids by scavenging MPO-derived ascorbyl radicals. Indoles or apocynin yielded marginal effects. Kinetic analyses rationalized differences in drug activities and identified criteria for the improved inhibition of MPO NO oxidase activity. This study reveals that widely used agents have important implications for MPO NO oxidase activity under physiological conditions, highlighting new pharmacological strategies for preserving NO bioavailability during inflammation.