アテローム性動脈硬化症におけるプラークT細胞の蓄積における出現リンパ毛細血管の拡大の影響

プラークの進行中、炎症性細胞は、漏れやすいVasa vasorumの存在の増加と並行して、外膜に徐々に蓄積します。ここでは、Vasa Vasorumの隣で、アテローム性動脈硬化のアテローム性動脈硬化のマウスモデルのプラーク開発中に、出現リンパ系毛細血管層も拡大していることを示しています。さらに、アテローム性動脈硬化症の進行におけるリンパ管の役割を調査しました。アテローム性動脈硬化症のアポエ - / - マウスにおけるプラーク排出リンパ節とリンパ管の解剖は、プラーク形成を悪化させ、これには親密なCD3+ T細胞数の増加を伴いました。同様に、HVEGFR3-IG融合タンパク質のAAV支援遺伝子導入によるVEGF-C/D依存性リンパ管新生の阻害は、プラーク内膜および抗ティアにCD3+ T細胞濃縮をもたらしました。HVEGFR3-IG遺伝子導入は、VEGF-C/Dの独立リンパ管形成を指す、外来リンパ密度を妥協しませんでした。CXCL12/CXCR4軸を特定することができました。これは、以前にVEGFR3を可能性のある経路として間接的に活性化することが示されていました。総合すると、私たちの研究は、ヒトとマウスのアテローム硬化性プラークのアドベンチチアにおけるリンパ毛細血管の深遠な部分的なCXCL12/CXCR4媒介の拡大を示すだけでなく、プラークT細胞の蓄積と発達におけるリンパチ論の重要な役割を最初に帰したことを示しています。。

During plaque progression, inflammatory cells progressively accumulate in the adventitia, paralleled by an increased presence of leaky vasa vasorum. We here show that next to vasa vasorum, also the adventitial lymphatic capillary bed is expanding during plaque development in humans and mouse models of atherosclerosis. Furthermore, we investigated the role of lymphatics in atherosclerosis progression. Dissection of plaque draining lymph node and lymphatic vessel in atherosclerotic ApoE-/- mice aggravated plaque formation, which was accompanied by increased intimal and adventitial CD3+ T cell numbers. Likewise, inhibition of VEGF-C/D dependent lymphangiogenesis by AAV aided gene transfer of hVEGFR3-Ig fusion protein resulted in CD3+ T cell enrichment in plaque intima and adventitia. hVEGFR3-Ig gene transfer did not compromise adventitial lymphatic density, pointing to VEGF-C/D independent lymphangiogenesis. We were able to identify the CXCL12/CXCR4 axis, which has previously been shown to indirectly activate VEGFR3, as a likely pathway, in that its focal silencing attenuated lymphangiogenesis and augmented T cell presence. Taken together, our study not only shows profound, partly CXCL12/CXCR4 mediated, expansion of lymph capillaries in the adventitia of atherosclerotic plaque in humans and mice, but also is the first to attribute an important role of lymphatics in plaque T cell accumulation and development.