G1/S相の進行は、CDK1/βTRCP軸を介したPLK1分解によって調節されます

Polo様キナーゼ1（PLK1）は、有糸分裂からの出口と出口、およびサイトカインズを含む、細胞周期のいくつかの段階に関与するセリン/スレオニンキナーゼです。さらに、DNA複製の調節に重要な役割を果たしています。サイクリンAとともに、PLK1はCDH1リン酸化を促進して、そのユビキチン化と分解を引き起こし、細胞周期の進行を可能にします。異なるタイプの腫瘍のPLK1レベルは、正常組織と比較して非常に高いため、増殖を促進する役割と一致しています。したがって、いくつかのPLK1阻害剤が開発され、癌の治療についてテストされています。ここでは、PLK1分解をさらに分析し、細胞質PLK1がユビキチン化され、その後SCFβTRCP/プロテアソームによって分解されることを発見しました。この手順は、熱ショックタンパク質（HSP）90がゲルダナマイシンで阻害され、PLK1の誤って折り畳まれるとトリガーされます。また、CDK1をこの分解に関与する主要なキナーゼであると特定しました。私たちの仕事は、HSP90阻害がG1/S遷移で細胞周期の進行を停止することを初めて示しています。この新しいメカニズムは、SCFβTRCP/プロテアソームによるCDK1依存性PLK1破壊を介してCDH1分解を阻害します。これらの条件では、CDH1基質は細胞周期の停止を蓄積せず、G1からSの境界で細胞周期を調節するための新しい経路を提供します。M. C.、Rivas、A.C.、Herrero-Ruiz、J.、Mora-Santos、M.、Sáez、C.、Japón、M.A。、Tortolero、M.、Romero、F。G1/S相の進行はPLK1によって規制されています。CDK1/βTRCP軸を介した分解。

Polo-like kinase 1 (PLK1) is a serine/threonine kinase involved in several stages of the cell cycle, including the entry and exit from mitosis, and cytokinesis. Furthermore, it has an essential role in the regulation of DNA replication. Together with cyclin A, PLK1 also promotes CDH1 phosphorylation to trigger its ubiquitination and degradation, allowing cell cycle progression. The PLK1 levels in different type of tumors are very high compared to normal tissues, which is consistent with its role in promoting proliferation. Therefore, several PLK1 inhibitors have been developed and tested for the treatment of cancer. Here, we further analyzed PLK1 degradation and found that cytoplasmic PLK1 is ubiquitinated and subsequently degraded by the SCFβTrCP/proteasome. This procedure is triggered when heat shock protein (HSP) 90 is inhibited with geldanamycin, which results in misfolding of PLK1. We also identified CDK1 as the major kinase involved in this degradation. Our work shows for the first time that HSP90 inhibition arrests cell cycle progression at the G1/S transition. This novel mechanism inhibits CDH1 degradation through CDK1-dependent PLK1 destruction by the SCFβTrCP/proteasome. In these conditions, CDH1 substrates do not accumulate and cell cycle arrests, providing a novel pathway for regulation of the cell cycle at the G1-to-S boundary.-Giráldez, S., Galindo-Moreno, M., Limón-Mortés, M. C., Rivas, A. C., Herrero-Ruiz, J., Mora-Santos, M., Sáez, C., Japón, M. Á., Tortolero, M., Romero, F. G1/S phase progression is regulated by PLK1 degradation through the CDK1/βTrCP axis.