上皮ケモカインCXCL14は、CXCR4のアロステリック調節を介してCXCL12と相乗的になります

ケモカイン受容体、CXCケモカイン受容体4（CXCR4）は、CXCケモカインリガンド12（CXCL12）に選択的であり、血液および組織細胞で広く発現し、胚形成および造血中に不可欠です。CXCL14は、末梢組織における受容体選択性と優先的な発現が未知の恒常性ケモカインです。ここでは、CXCL14がCXCR12とCXCR4を発現する細胞株におけるケモカイン応答の誘導においてCXCL12と相乗したことを実証します。CXCL12のサブアクティブ濃度を100-300 nM CXCL14と組み合わせると、CXCL12単独で得られた最大応答を超える走化性応答が得られました。CXCL14は、CXCR4発現細胞を活性化しませんでした（つまり、ERK1/2および小さなGTPase RAC1を介したシグナル伝達と同様に、走化性とCa2+の動員を引き起こすことができませんでした）。ただし、CXCL14は、親和性が高いCXCR4に結合し、細胞表面CXCR4の再分布を誘発し、HIV-1感染を3倍に促進しました。CXCL14は、CXCR4リガンドの効力を高めるCXCR4の正のアロステリック変調器であると仮定します。私たちの調査結果は、がん、自己免疫、HIV.-コリンズ、P。J.、McCully、M。L.、Martínez-Muñoz、L.、Santiago、C。、Wheeldon、J.、Caucheteux、S.、Thelen、S.、Cecchinato、V.、Laufer、J.M.、Purvanov、V.、Monneau、Y。R.、Lortat-Jacob、H.、Legler、D。F.、Uguccioni、M。、Thelen、M.、Piguet、V.、Mellado、M.、Moser、B。上皮ケモカインCXCL14は、CXCR4のアロステリック調節を介してCXCL12と相乗します。

The chemokine receptor, CXC chemokine receptor 4 (CXCR4), is selective for CXC chemokine ligand 12 (CXCL12), is broadly expressed in blood and tissue cells, and is essential during embryogenesis and hematopoiesis. CXCL14 is a homeostatic chemokine with unknown receptor selectivity and preferential expression in peripheral tissues. Here, we demonstrate that CXCL14 synergized with CXCL12 in the induction of chemokine responses in primary human lymphoid cells and cell lines that express CXCR4. Combining subactive concentrations of CXCL12 with 100-300 nM CXCL14 resulted in chemotaxis responses that exceeded maximal responses that were obtained with CXCL12 alone. CXCL14 did not activate CXCR4-expressing cells (i.e., failed to trigger chemotaxis and Ca2+ mobilization, as well as signaling via ERK1/2 and the small GTPase Rac1); however, CXCL14 bound to CXCR4 with high affinity, induced redistribution of cell-surface CXCR4, and enhanced HIV-1 infection by >3-fold. We postulate that CXCL14 is a positive allosteric modulator of CXCR4 that enhances the potency of CXCR4 ligands. Our findings provide new insights that will inform the development of novel therapeutics that target CXCR4 in a range of diseases, including cancer, autoimmunity, and HIV.-Collins, P. J., McCully, M. L., Martínez-Muñoz, L., Santiago, C., Wheeldon, J., Caucheteux, S., Thelen, S., Cecchinato, V., Laufer, J. M., Purvanov, V., Monneau, Y. R., Lortat-Jacob, H., Legler, D. F., Uguccioni, M., Thelen, M., Piguet, V., Mellado, M., Moser, B. Epithelial chemokine CXCL14 synergizes with CXCL12 via allosteric modulation of CXCR4.