「アンドロポーズ」に関連する前立腺障害とうつ病の緩和のための新しいアリールピペラジン

一連の17のピペラジン誘導体が合成され、アンドロポーズ関連の前立腺障害とうつ病の管理のために生物学的に評価されています。5つの化合物16、19、20、21、22は、12.4μM、15.6μM、11.8μM、10.4μM、12.2μMのEC50値を持つアンドロゲン感受性LNCAP前立腺細胞株の増殖を著しく阻害し、アドレナリン酸 - 受容性α1Aブロッキング活性を介してCa2+侵入を減少させました。化合物19および22の抗アンドロゲン挙動は、ルシフェラーゼ活性の低下により明らかでした。AR陰性細胞PC3およびDU145のEC50値が高いことは、化合物の細胞毒性がARダウン調節によるものであることを示唆しています。化合物19は、ラットの前立腺重量を53.8％減少させました。さらに、強制スイミングおよびテールサスペンションテストにより、化合物19の抗うつ薬様活性が明らかになり、神経筋の調整に影響がありませんでした。Silico Admetの予測では、化合物19が血漿タンパク質結合に対する良好な経口吸収、水溶解度、非肝毒性、および良好な親和性を有することが明らかになりました。10 mg/kgの19の薬物動態および組織の取り込みにより、経口バイオアベイラビリティは35.4％を示しました。in silicoドッキング研究では、ヒドロキシフルタミドとしてアンドロゲン受容体上の化合物19の同様の結合パターンが予測されました。化合物19は、前立腺癌やBPH、関連するうつ病などの男性におけるアンドロゲン関連の前立腺障害に対する有望な活性を持つユニークな足場のようです。

A series of seventeen piperazine derivatives have been synthesized and biologically evaluated for the management of andropause-associated prostatic disorders and depression. Five compounds 16, 19, 20, 21 and 22 significantly inhibited proliferation of androgen-sensitive LNCaP prostatic cell line with EC50 values of 12.4 μM, 15.6 μM, 11.8 μM, 10.4 μM, 12.2 μM respectively and decreased Ca2+ entry through adrenergic-receptor α1A blocking activity. Anti-androgenic behaviour of compound 19 and 22 was evident by decreased luciferase activity. The high EC50 value in AR-negative cells PC3 and DU145 suggested that the cytotoxicity of compounds was due to AR down regulation. Compound 19 reduced the prostate weight of rats by 53.8%. Further, forced-swimming and tail-suspension tests revealed antidepressant-like activity of compound 19, lacking effects on neuromuscular co-ordination. In silico ADMET predictions revealed that the compound 19 had good oral absorption, aqueous solubility, non-hepatotoxic and good affinity for plasma protein binding. Pharmacokinetic and tissue uptake of 19 at 10 mg/kg demonstrated an oral bioavailability of 35.4%. In silico docking studies predicted similar binding pattern of compound 19 on androgen receptor as hydroxyflutamide. Compound 19 appears to be a unique scaffold with promising activities against androgen associated prostatic disorders in males like prostate cancer and BPH and associated depression.