肝臓受容体ホモログ1-PGC1α複合体の構造とダイナミクス

ペルオキシソーム増殖因子活性化ガンマコアクチベーター1-α（PGC1α）は、転写因子と直接相互作用して遺伝子発現を調節することによりエネルギー代謝を調節します。PGC1α結合パートナーの中には、脂質とグルコースの恒常性を制御する孤児核ホルモン受容体である肝受容体ホモログ1（LRH-1; NR5A2）があります。PGC1αはLRH-1に結合して活性化することが知られていますが、PGC1αがLRH-1立体構造を変化させるメカニズムは転写を駆動することは不明です。ここでは、生化学的および構造的方法を使用して、LRH-1-PGC1α複合体を尋問しました。精製されたフルレングスLRH-1、ならびに、コアグレーターペプチドリクルートメントアッセイにおいて、コアクチベーターである核受容体コアクチベーター-2（TIF2）よりも高い親和性を持つPGC1αに結合した分離リガンド結合ドメイン。LRH-1-PGC1α複合体の最初の結晶構造を紹介します。これは、これらのパートナー間のインターフェースにいくつかの疎水性接触と強力な電荷クランプを描いています。分子動力学シミュレーションでは、PGC1αは、電荷クランプ形成に依存していたLRH-1活性化関数表面全体で相関原子運動を誘導しました。対照的に、TIF2は、PGC1αよりも活性化関数表面で弱いシグナル伝達を誘導しましたが、LRH-1のヘリックス6/βシート領域から活性化関数表面にアロステリックシグナル伝達を促進しました。これらの研究は、LRH-1-PGC1α相互作用の根底にある最初のプローブメカニズムであり、PGC1α依存性LRH-1シグナル伝達経路の選択的治療ターゲティングのための戦略を照らす可能性があります。

Peroxisome proliferator-activated gamma coactivator 1-α (PGC1α) regulates energy metabolism by directly interacting with transcription factors to modulate gene expression. Among the PGC1α binding partners is liver receptor homolog 1 (LRH-1; NR5A2), an orphan nuclear hormone receptor that controls lipid and glucose homeostasis. Although PGC1α is known to bind and activate LRH-1, mechanisms through which PGC1α changes LRH-1 conformation to drive transcription are unknown. Here, we used biochemical and structural methods to interrogate the LRH-1-PGC1α complex. Purified, full-length LRH-1, as well as isolated ligand binding domain, bound to PGC1α with higher affinity than to the coactivator, nuclear receptor coactivator-2 (Tif2), in coregulator peptide recruitment assays. We present the first crystal structure of the LRH-1-PGC1α complex, which depicts several hydrophobic contacts and a strong charge clamp at the interface between these partners. In molecular dynamics simulations, PGC1α induced correlated atomic motion throughout the entire LRH-1 activation function surface, which was dependent on charge-clamp formation. In contrast, Tif2 induced weaker signaling at the activation function surface than PGC1α but promoted allosteric signaling from the helix 6/β-sheet region of LRH-1 to the activation function surface. These studies are the first to probe mechanisms underlying the LRH-1-PGC1α interaction and may illuminate strategies for selective therapeutic targeting of PGC1α-dependent LRH-1 signaling pathways.