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ヒト白血球抗原（HLA）-DQ2.5（DQA1*05/DQB1*02）は、1型糖尿病とセリアック病の両方に関連するクラスIIの主要組織適合性複合体タンパク質です。DQ2.5の珍しい特徴の1つは、その高クラスII関連の不変鎖ペプチド（CLIP）含有量です。さらに、HLA-DQ2.5は、標準的なClip1に上で非標準Clip2を優先的に結合します。HLA-DQ2.5の異常なクリップアソシエーション特性の構造的基礎をよりよく理解するには、HLA-DQ2.5・クリップの複雑な構造に対するより良い洞察が必要です。この目的のために、それぞれ2.73および2.20ÅでHLA-DQ2.5・Clip1およびHLA-DQ2.5・Clip2複合体のX線結晶構造を決定しました。HLA-DQ2.5には、異常に大きなP4ポケットと、CLIP1よりもClip2の優先的な結合を促進する積極的に帯電したペプチド結合溝があることがわかりました。α9-α22-α24-α31-β86-β90水素結合ネットワークは、ペプチド結合溝の底に位置し、P1からP4ポケットに及ぶため、この領域の残留物を比較的動かせます。この水素結合ネットワークは、α53での欠失変異とともに、HLA-DQ2.5のHLA-DMの非感受性につながる可能性があります。ここで報告された分子動力学シミュレーション実験と他の人による最近の生化学研究は、この仮説を裏付けています。HLA-DM感受性の低下は、HLA-DQ2.5のクリップリッチ表現型の理由である可能性が高い。
ヒト白血球抗原（HLA）-DQ2.5（DQA1*05/DQB1*02）は、1型糖尿病とセリアック病の両方に関連するクラスIIの主要組織適合性複合体タンパク質です。DQ2.5の珍しい特徴の1つは、その高クラスII関連の不変鎖ペプチド（CLIP）含有量です。さらに、HLA-DQ2.5は、標準的なClip1に上で非標準Clip2を優先的に結合します。HLA-DQ2.5の異常なクリップアソシエーション特性の構造的基礎をよりよく理解するには、HLA-DQ2.5・クリップの複雑な構造に対するより良い洞察が必要です。この目的のために、それぞれ2.73および2.20ÅでHLA-DQ2.5・Clip1およびHLA-DQ2.5・Clip2複合体のX線結晶構造を決定しました。HLA-DQ2.5には、異常に大きなP4ポケットと、CLIP1よりもClip2の優先的な結合を促進する積極的に帯電したペプチド結合溝があることがわかりました。α9-α22-α24-α31-β86-β90水素結合ネットワークは、ペプチド結合溝の底に位置し、P1からP4ポケットに及ぶため、この領域の残留物を比較的動かせます。この水素結合ネットワークは、α53での欠失変異とともに、HLA-DQ2.5のHLA-DMの非感受性につながる可能性があります。ここで報告された分子動力学シミュレーション実験と他の人による最近の生化学研究は、この仮説を裏付けています。HLA-DM感受性の低下は、HLA-DQ2.5のクリップリッチ表現型の理由である可能性が高い。
Human leukocyte antigen (HLA)-DQ2.5 (DQA1*05/DQB1*02) is a class-II major histocompatibility complex protein associated with both type 1 diabetes and celiac disease. One unusual feature of DQ2.5 is its high class-II-associated invariant chain peptide (CLIP) content. Moreover, HLA-DQ2.5 preferentially binds the non-canonical CLIP2 over the canonical CLIP1. To better understand the structural basis of HLA-DQ2.5's unusual CLIP association characteristics, better insight into the HLA-DQ2.5·CLIP complex structures is required. To this end, we determined the X-ray crystal structure of the HLA-DQ2.5· CLIP1 and HLA-DQ2.5·CLIP2 complexes at 2.73 and 2.20 Å, respectively. We found that HLA-DQ2.5 has an unusually large P4 pocket and a positively charged peptide-binding groove that together promote preferential binding of CLIP2 over CLIP1. An α9-α22-α24-α31-β86-β90 hydrogen bond network located at the bottom of the peptide-binding groove, spanning from the P1 to P4 pockets, renders the residues in this region relatively immobile. This hydrogen bond network, along with a deletion mutation at α53, may lead to HLA-DM insensitivity in HLA-DQ2.5. A molecular dynamics simulation experiment reported here and recent biochemical studies by others support this hypothesis. The diminished HLA-DM sensitivity is the likely reason for the CLIP-rich phenotype of HLA-DQ2.5.
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