腫瘍抑制因子のハプロースが不十分なCUX1は、標的プロモーターにループする遠位エンハンサーを介して標的遺伝子を制御する類似体転写調節因子として機能します。

腫瘍抑制因子の3分の1は、転写調節が不十分ですが、転写因子の50％の減少がCIS調節レベルで悪性転写プログラムにどのように翻訳されるかは不明のままです。造血腫瘍および固形腫瘍で再発して変異しているハプロシンの転写因子であるCux1を研究しました。野生型および不十分な状態におけるCux1 DNA結合および標的遺伝子調節を決定しました。Cux1は、3つの異なるヒト細胞タイプにわたる遠位エンハンサーで転写活性化因子とコヒーシンと結合します。Cux1のハプロインスフリン性により、細胞周期調節因子を含む多数の遺伝子の発現が変化し、細胞増殖が増加しました。驚くべきことに、CUX1占有率はハプロシックな状態でゲノム全体を減少させ、結合部位の親和性は微分遺伝子発現と相関しませんでした。代わりに、差次的に発現した遺伝子には、アナログ遺伝子調節の特徴、複数の低親和性CUX1結合部位がありました。機械学習アルゴリズムは、クロマチンのアクセシビリティ、エンハンサー活性、および転写開始部位までの距離が用量に敏感なCUX1転写調節の特徴であると判断しました。さらに、CUX1は、Hi-C分析によって決定されるDNAループの部位で濃縮されており、これらのループはCux1を調節遺伝子のプロモーターに接続します。高次のゲノムアーキテクチャによって媒介されるハプロインサプル転写規制緩和のためのアナログモデルを提案します。

One third of tumor suppressors are haploinsufficient transcriptional regulators, yet it remains unknown how a 50% reduction of a transcription factor is translated at the cis-regulatory level into a malignant transcriptional program. We studied CUX1, a haploinsufficient transcription factor that is recurrently mutated in hematopoietic and solid tumors. We determined CUX1 DNA-binding and target gene regulation in the wildtype and haploinsufficient states. CUX1 binds with transcriptional activators and cohesin at distal enhancers across three different human cell types. Haploinsufficiency of CUX1 altered the expression of a large number of genes, including cell cycle regulators, with concomitant increased cellular proliferation. Surprisingly, CUX1 occupancy decreased genome-wide in the haploinsufficient state, and binding site affinity did not correlate with differential gene expression. Instead, differentially expressed genes had multiple, low-affinity CUX1 binding sites, features of analog gene regulation. A machine-learning algorithm determined that chromatin accessibility, enhancer activity, and distance to the transcription start site are features of dose-sensitive CUX1 transcriptional regulation. Moreover, CUX1 is enriched at sites of DNA looping, as determined by Hi-C analysis, and these loops connect CUX1 to the promoters of regulated genes. We propose an analog model for haploinsufficient transcriptional deregulation mediated by higher order genome architecture.